【技术实现步骤摘要】
可用作SHP2抑制剂的新型杂环衍生物
本专利技术涉及可作为SHP2抑制剂的某些新型吡嗪衍生物(如结构式I、II、III或IV所示)，以及它们的合成及其用于治疗SHP2介导的病症的用途。更具体地说，本专利技术涉及可用作SHP2抑制剂的稠合杂环衍生物，制备此类化合物的方法以及治疗SHP2介导的疾病的方法。
技术介绍
SHP2(Src同源区-2蛋白质酪氨酸磷酸酶，TheSrcHomolgy-2phosphatease)是一个由ptpn11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，包含一个保守的酪氨酸磷酸酶结构域、两个N-端Src同源区2(SH2)结构域、一个C-端尾巴。两个SH2结构域决定了SHP2的亚细胞定位及功能调节。在非活化状态下，N-端SH2结构域会封闭PTP结构域结合，并使之失活。当SH2结构域与受体或者与受体相关的接头蛋白上的特定酪氨酸残基结合时，PTP结构域会被释放出来，自动抑制作用解除。SHP2的活化，例如，通过细胞因子和生长因子的刺激导致催化位点的暴露，导致SHP2的酶活化。SHP2表达广泛，且参与到多条细胞信号过程中，比如Ras-Erk、PI3K-Akt、J...
【技术保护点】
1.结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
1.结构式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其特征在于：每个R1均独立地选自-H、卤素、-NH2、-CN、取代或未取代的-C1-6烷氧基、或取代或未取代的-C1-6烷基；R2选自-H、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、取代或未取代的-C1-6烷氧基、取代或未取代的-C1-6烷基或-C5-10杂环基；或R2与相邻的R1连接和它们分别连接的碳原子一起形成6-10元芳环、5-6元杂芳环或5-6元杂环，且每个环系均可独立地任选地不取代或被1、2或3个卤素、-NH2、-CN、-C1-6烷基或-CO-C1-6烷基取代；每个Y1独立地选自N或CH；R3选自-H或-NH2；每个R4a和R4b均独立地选自-H、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基或-C1-6烷基；或R4a和R4b与它们共同连接的碳原子一起形成CO、C＝NH或C＝N-OH；p是0、1、2或3；每个R5a和R5b均独立地选自-H、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基或-C1-6烷基；或R5a和R5b与它们共同连接的碳原子一起形成3-5元杂环基或C＝NH；q是0、1、2、3或4；W为不存在、O、S或NRw；且Rw是-H、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-6烷基-O-C1-6烷氧基、取代或未取代的-C1-6烷氧基、或取代或未取代的-C1-6烷基；环A不存在或是3-10元环；表示单键或双键；当环A不存在时，Y2是CR2aR2b、NR2a或O，且Y3是CR3aR3b、NR3a或O；当环A是3-10元环时：i)当表示单键时，Y2是CR2a或N，且Y3是CH或N；或ii)当表示双键时，Y2是C，且Y3是C；每个R2a、R2b、R3a和R3b均独立地选自-H、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1-6烷氧基、或取代或未取代的-C1-6烷基；每个R6独立地选自-H、卤素、-NR6aR6b、-CN、-OH、-NO2、氧代基、＝O、羧基、-C1-6烷氧基、-C1-6烷基、-C1-6烯基-NR6aR6b、-C1-6烯基-O-C1-6烷基、-C1-6烯基、-CO-OR6a、-C1-6烯基-C3-10杂环基、-C1-6烯基-C5-10杂芳基、-C1-6烯基-CO-NR6aR6b、-C1-6烯基-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1-6烯基-NR6a-CO-C1-6烷基、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-C3-10碳环基、-C3-10杂环基、-CO-C1-6烷基、-CO-C1-6烯基-NR6aR6b、-CO-NR6a-C3-10杂环基、-CO-NR6a-C3-10杂环基、-CO-C3-10杂环基、-O-C1-6烯基-CO-OR6a、-O-C1-6烯基-CO-NR6aR6b、-O-C1-6烯基-NR6aR6b、-O-C3-10碳环基、-O-C3-10杂环基、-NR6a-CO-C1-6烷基、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5-10杂芳基、-NR6a-C1-6烯烃-NR6aR6b、-NR6a-C1-6烯烃-C3-10杂环基、-NR6a-C1-6烯烃-C5-10杂芳基、-NR6a-SO2C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SONR6aR6b、-SO2NR6aR6b、-SO-C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-PO(C1-6烷基)2、-PO(C1-6烷氧基)2、-C3-10杂环基或-C5-10杂芳基；每个R6均独立地任选地被1个、2个或3个取代基取代或不取代；且n是0、1、2、3、4、5或6；或两个相邻的R6连接在一起并与它们分别连接的碳原子一起形成6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、-C3-6杂环基或-C3-6碳环基，且每个环系独立地任选地被一个或多个取代基取代或不取代；每个R6a和R6b均独立地选自-H、卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1-6烷氧基、或取代或未取代的-C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R1独立地选自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；被1、2或3个卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基取代的-C1-6烷基；或被1、2或3个卤素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基取代的-C1-6烷氧基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R1独立地选自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；甲基；乙基；丙基；异丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；被1、2或3个-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代的-C1-3烷基；或被1、2或3个-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代的C1-3烷氧基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R1独立地选自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；甲基；乙基；丙基；异丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；或被1、2或3个取代基取代的甲基，且每个取代基均独立地选自-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；-N3；羧基；-C1-3烷基；-C1-3烷氧基；-NHC1-3烷基；-N(C1-3烷基)2；-CONH2；-CONHC1-3烷基；-CON(C1-3烷基)2；-COC1-3烷基；-NHCOC1-3烷基；-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基；-C5-10杂环基；被1、2或3个选自-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN或-OH的取代基取代的-C1-3烷基；或被1、2或3个选自-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN或-OH的取代基取代的-C1-3烷氧基。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；-N3；羧基；甲基；乙基；丙基；异丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；-NHCH3；-N(CH3)2；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-COCH3；-NH-COCH3；-N(CH3)-COCH3；或被1、2或3个取代基取代甲基或乙基，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN或-OH。7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2与其相邻的R1连接并和它们分别连接的碳原子一起形成5元杂芳基、6元杂芳基、6元芳基、5元杂环基或6元杂环基、；且每个所述杂芳基或杂环基包含1或2个选自N或O的杂原子；且所述的每个环系均独立地任选地被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、氧代基、＝O、-CONH2、取代或未取代的C1-3烷氧基、取代或未取代的C1-3烷基、-C1-3烯基-O-C1-3烷基、-C1-3烯基-COOH、-C1-3烯基-NHCONH2、-CO-N(C1-3烷基)2、-C1-3烯基-NHCO-C1-3烷基、-CO-CO-N(C1-3烷基)2、-CO-C1-3烷基、-SONH2、-SO2NH2、-SOCH3或-SO2CH3取代或不取代。8.根据权利要求1-4或7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2与其相邻的R1连接并与它们分别连接碳原子一起形成5元杂芳基、6元杂芳基、6元芳基、5元杂环基或6元杂环基；且所述的每个杂芳基或杂环基包含1个选自N或O的杂原子；且所述的每个环系均可独立地任选地被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、氧代基、＝O、-CONH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-CH2OCH3、-CH2COOH、-CH2NHCONH2、-CON(CH3)2、-CH2NHCOCH3、-CO-CON(CH3)2或-COCH3取代或不取代。9.根据权利要求1-4或7-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2与其相邻的R1连接并与它们分别连接的碳原子一起形成10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R4a和R4b均独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基或-C1-3烷基；或R4a和R4b与它们共同连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NH或C＝N-OH。11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R4a和R4b均独立地选自-H、-NH2、-OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；或R4a和R4b与它们共同连接的碳原子一起形成C＝O。12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R5a和R5b均独立地选自-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1-3烷基；-C1-3烷氧基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基取代的-C1-6烷基；或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基取代的-C1-6烷氧基；或R5a和R5b与它们共同连接的碳原子一起形成C＝NH、3元杂环基、4元杂环基或5元杂环基；且所述的每个杂环基均独立地任选地包括1或2个选自N或O的杂原子；且所述的每个环系可独立地任选地被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-3烷氧基或-C1-3烷基取代或不取代。13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R5a或R5b均独立地选自-H、-NH2、-OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；或R5a和R5b与它们共同相连的碳原子一起形成C＝NH、3元杂环基、4元杂环基或5元杂环基；且所述的每个杂环基包含1个选自N或O的杂原子。14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：W是NRw，且Rw选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、-C1-3烷氧基或-C1-3烷基。15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：W是NRw，且Rw选自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基-CO-甲基或甲基-CO-甲氧基。16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：环A选自6元芳基、10元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基、10元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、7元碳环基、8元碳环基、9元碳环基或10元碳环基；且所述的每个杂芳基或每个杂环基均独立地任选地包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：环A选自6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基；3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、7元碳环基或8元碳环基；且所述的每个杂芳基和每个杂环基均独立地任选地包含1或2个选自N、O或S的杂原子。18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：环A选自19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R2a、R2b、R3a和R3b均独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基。20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R2a、R2b、R3a和R3b均独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。21.根据权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2a和R2b分别独立地是-H或甲基，且R3a和R3b分别独立地是-H。22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R6均独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-NR6aR6b、-CN、-OH、氧代基、＝O、羧基、-C1-3烷氧基、-C1-4烷基、-C1-3烯基-NR6aR6b、-C1-3烯基-O-C1-3烷基、-C1-3烯基-CO-OR6a、-C1-3烯基-C5-6杂环基、-C1-3烯基-C5-6杂芳基、-C1-3烯基-CO-NR6aR6b、-C1-3烯基、-NR6a-CO-NR6aR6b、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1-3烷基、-CO-NR6a-C5-6杂环基、-CO-C5-6杂环基、-O-C5-6碳环基、-O-C5-6杂环基、-NR6a-CO-C1-3烷基、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-C1-3烯基-NR6aR6b、-NR6a-C1-6烯基-C3-6杂环基、-NR6a-SO2C1-3烷基、-S-C1-3烷基、-SO-C1-3烷基、-SO2NR6aR6b、-SO2C1-3烷基、-PO(C1-3烷基)2、-PO(C1-3烷氧基)2、5元杂环基、6元杂环基、5元杂芳基或6元杂芳基，且每个R6独立地任选地被1、2或3个取代基取代或不取代，所述取代基选自-F、-Cl、Br、-NH2、-OH、羧基、氧代基、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；所述的每个R6a和R6b均独立地选自-H；-F；-Cl；Br；I；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1-3烷氧基；-C1-3烷基或被1、2或3个-H、卤素、-NH2、-CN或-OH取代的-C1-3烷基；或两个相邻的R6连接在一起并与它们分别连接的碳原子一起形成6元芳基、5元碳环基、5元杂芳基或5元杂环基；且所述的每个杂芳基或杂环基包含1或2个选自N、O或S的杂原子；且所述的每个环系独立地任选地被1、2或3个取代基取代或不取代，所述的每个取代基均独立地选自-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、＝O、氧代基、羧基、-CONH2、-PO(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。23.根据权利要求1-19或22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：每个R6均独立地选自-H；-F；-Cl；-Br；-NR6aR6b；-CN；-OH；氧代基；＝O；羧基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；甲基；乙基；丙基；异丙基；叔丁基；-C1-3烯基-NR6aR6b；-NR6a-CO-NR6aR6b；-CO-NR6aR6b；-CO-CO-NR6aR6b；-CO-甲基；-CO-乙基；-CO-NR6a-C5-6杂环基；-CO-C5-6杂环基；-O-C5-6碳环基；-O-C5-6杂环基；-NR6a-CO-甲基；-NR6...
【专利技术属性】
技术研发人员：马存波，高攀亮，胡邵京，徐子龙，韩慧峰，吴新平，康迪，龙伟，
申请(专利权)人：北京加科思新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11
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