右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法、右旋艾普拉唑及其制备方法技术

本发明专利技术公开了右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法、右旋艾普拉唑及其制备方法，涉及药物中间体。右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法包括：将待纯化的右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，使得艾普拉唑钾盐右旋异构体进入母液，再进行固液分离，得到富集了右旋艾普拉唑钾盐的母液。以上述母液为原料与反应用酸进行反应生成右旋艾普拉唑，利用水和第二有机溶剂起到助溶作用避免右旋艾普拉唑析出，然后再对右旋艾普拉唑进行提纯。得到的右旋艾普拉唑具有很高的e.e值，且不受右旋艾普拉唑钾盐e.e值的影响，产品e.e值稳定，批间差异小。

Preparation of mother liquor of potassium salt of dextral eprazole, dextral eprazole and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法、右旋艾普拉唑及其制备方法
本专利技术涉及药物中间体
，且特别涉及一种右旋艾普拉唑及其制备方法。
技术介绍
艾普拉唑是一种新型质子泵抑制剂，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和糜烂性食管炎。艾普拉唑含有一个手性中心，是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物。CN101098867A中公开了艾普拉唑单一对映体的制备方法，动物试验表明，艾普拉唑光学异构体即右旋或左旋艾普拉唑与其外消旋体相比，在治疗与胃酸过多相关的疾病中具有更优异的治疗效果。专利CN1098261C公开了几种拉唑类的对映体含量高的化合物的提纯方法，以溶剂选择性地析晶出外消旋体，再蒸发除去溶液中的溶剂，得到提高了旋光纯度的单一对映体。但由于艾普拉唑与其它拉唑类在结构和性质上存在差别，该方法并不适用于艾普拉唑体系，所得产物不仅e.e值较低，且批间差异很大。专利CN108689995A公开了以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巰基苯并咪唑作为起始原料，经过一系列化学反应，制得光学活性艾普拉唑，该方法反应过程复杂，步骤繁琐，有机溶剂用量较大。并且该专利没有提及如何从艾普拉唑消旋体或右旋艾普拉唑粗品获得高e.e值的右旋艾普拉唑。专利CN101098867B公开了对右旋艾普拉唑粗品进行提纯的方法，将(+)-艾普拉唑粗品溶于有机溶剂中，得到澄清溶液，活性碳室温脱色，过滤，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷和丁酮的混合物中，室温搅拌一或两天，冰箱放置过夜，过滤，得到白色固体(+)-艾普拉唑。该方法耗时较长，实验条件较为苛刻，需在低温下放置过夜，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法，其通过有机溶剂的选择，在所选的有机溶剂中加入e.e值较低的右旋艾普拉唑钾盐进行打浆，使艾普拉唑钾盐右旋体选择性地进入液相中，从而液相中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值显著提高，且结果稳定性高，有利于提高右旋艾普拉唑产品的质量稳定性。本专利技术的另一目的在于提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，该方法不受原料e.e值的制约，可以得到高光学纯度的右旋艾普拉唑，产物的e.e值稳定，批间差异小，反应过程简便易行适于工业化应用。本专利技术的第三目的在于提供一种右旋艾普拉唑，其具有很高的e.e值，且e.e值稳定，生产成本低。本专利技术创造性地利用有机溶剂对右旋艾普拉唑钾盐进行打浆，使得艾普拉唑钾盐右旋体富集于液相中，能够显著提高母液中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值，再对该液相中的右旋艾普拉唑钾盐进一步提纯，能够获得e.e值高于98％、批间差异小、收率高的产品。本专利技术解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。本专利技术提供了一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法，包括如下步骤：将待纯化的右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，再进行固液分离，得到富集了艾普拉唑钾盐右旋体的右旋艾普拉唑钾盐母液；其中，第一有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种或多种；优选地，第一有机溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；优选地，右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂的混合是在20-30℃的温度条件下搅拌1-17h，且右旋艾普拉唑钾盐与第一有机溶剂形成浆液；更优选地，搅拌时间为1-4h。本专利技术提供了一种右旋艾普拉唑的制备方法，其包括如下步骤：以上述制备方法制备得到的右旋艾普拉唑钾盐母液为原料，将右旋艾普拉唑钾盐母液、水、第二有机溶剂和反应用酸混合反应，再将反应后混合液中的右旋艾普拉唑提纯；优选地，右旋艾普拉唑的提纯过程包括：将反应后的混合液进行萃取，再将萃取得到的有机相与第三有机溶剂混合以使右旋艾普拉唑析出。本专利技术还提供一种右旋艾普拉唑，应用上述右旋艾普拉唑的制备方法制备而得；优选地，右旋艾普拉唑的e.e值为98.0-99.5％。本专利技术实施例提供一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法的有益效果是：其通过有机溶剂的选择，使艾普拉唑钾盐右旋体富集于液相中，通过过滤分离出母液，使母液中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值显著提高，且结果稳定性高。本专利技术实施例还提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，其以上述母液为原料与反应用酸进行反应生成右旋艾普拉唑，利用水和第二有机溶剂起到助溶作用避免右旋艾普拉唑析出，然后再对右旋艾普拉唑进行提纯。得到的右旋艾普拉唑具有很高的e.e值，且不受原料右旋艾普拉唑钾盐e.e值的影响，产品e.e值稳定批次差距小；该工艺方法简便易行，适合于推广应用，无需大量的有机溶剂。本专利技术还提供了一种右旋艾普拉唑，其应用上述右旋艾普拉唑的制备方法制备而得，具有很高的e.e值，且产品的生产成本低。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例提供的右旋艾普拉唑及其制备方法进行具体说明。本专利技术实施例提供的一种右旋艾普拉唑的制备方法，包括如下步骤：S1、右旋艾普拉唑钾盐母液的制备将右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，再进行固液分离，得到富集了艾普拉唑钾盐右旋体的右旋艾普拉唑钾盐母液。其通过有机溶剂的选择，使右旋艾普拉唑钾盐进入液相中，通过过滤分离出母液，使母液中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值显著提高，且结果稳定性高。需要补充的是，右旋艾普拉唑钾盐不可以替换为其他原料，如右旋艾普拉唑钠盐，采用其他盐类均不能获得高e.e值的右旋艾普拉唑，这可能是由于钠和钾两者同属碱金属元素，而钾离子离子半径大比钠离子大，从而更好地增强了两个光学异构体间的区分力。具体地，右旋艾普拉唑钾盐的可以采用现有的方法合成或者采用市购产品。右旋艾普拉唑钾盐的合成方法可以参照拉唑类药物的合成方法获得(RajendraD.Mahale等DavisOxaziridine-MediatedAsymmetricSynthesisofProtonPumpInhibitorsUsingDBUSaltofProchiralSulfide.OrganicProcessResearch&Development2010,14,1264-1268)。具体方法：在常温下，向100mL的三颈烧瓶中依次加入硫醚10g，DBU6.53g、异丙醇50ml、甲苯50ml。然后加入(S-)樟脑磺哑嗪7.22g，在10℃反应2小时后，停止反应，过滤取母液(e.e值为70～80％)，旋干溶剂，加入50ml水，打开搅拌，往混相体系滴加25％质量分数的冰醋酸水溶液，调节pH至≈8.0，加入50ml/次二氯甲烷，萃取两次。分离有机层，旋干，往油状物中加入相对于每克艾普拉唑的质量为1.2mL的KOH和2mL的甲醇，搅拌一定时间后开始析出钾盐，缓慢加入相对于每克艾普拉唑的质量为10mL的异丙醚，促进钾盐析出，过滤，得到右旋艾普拉唑钾盐固体，e.e值为70～80％。本专利技术具体实施例中右旋艾普拉唑钾盐的制备方法均采用上述方法制备而得。需要补充的是，本专利技术中所提及的e.e值是常规理解的意思，可以通过(R-S)/(R+S)乘以100％进行计算，在此不做过多赘述。具体地，第一有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种或多种；优选地，第一有机溶剂为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将待纯化的右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，并进行固液分离得到富集了右旋艾普拉唑钾盐的右旋艾普拉唑钾盐母液；其中，所述第一有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种或多种；优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；优选地，所述右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂的混合是在20‑30℃的温度条件下搅拌1‑17h，且右旋艾普拉唑钾盐与第一有机溶剂形成浆液；更优选地，搅拌时间为1‑4h。

【技术特征摘要】
1.一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将待纯化的右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，并进行固液分离得到富集了右旋艾普拉唑钾盐的右旋艾普拉唑钾盐母液；其中，所述第一有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种或多种；优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；优选地，所述右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂的混合是在20-30℃的温度条件下搅拌1-17h，且右旋艾普拉唑钾盐与第一有机溶剂形成浆液；更优选地，搅拌时间为1-4h。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷；优选地，每克待纯化的右旋艾普拉唑钾盐对应二氯甲烷的用量为4-12mL；更优选为4-8mL。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯；优选地，每克待纯化的右旋艾普拉唑钾盐对应乙酸乙酯的用量为6-16mL；更优选为12-16mL。4.一种右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以权利要求1-3中任一项所述制备方法制备得到的右旋艾普拉唑钾盐母液为原料，将所述右旋艾普拉唑钾盐母液、水、第二有机溶剂和反应用酸混合反应，再将反应后混合液中的右旋艾普拉唑提纯；优选地，所述右旋艾普拉唑的提纯过程包括：将反应后的混合液进行萃取，再将萃取得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢诗琳，王涛，侯雪梅，李普成，崔艳南，成彩华，谌红丹，谭文绘，赵海丽，吴小红，陈乐平，莫雅婷，温弘，鲍靖，刘学明，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44