【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种2-苯(吡啶)并咪唑类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
1、质子泵抑制剂(ppi)是临床常用药物之一，作为h+-k+-atp酶抑制剂，其抑制胃壁细胞内质子泵驱动的h+分泌，阻断了胃酸分泌的最后通道。与传统胃酸抑制药物相比，ppi具有抑酸作用强、时间长、服用方便，能抑制基础胃酸的分泌、及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌等特点。
2、艾普拉唑，属第二代质子泵抑制剂，其特点表现在(1)起效更快，抑酸效果更好，能24h持续抑酸，对质子泵的抑制活性是奥美拉唑的16倍，是雷贝拉唑的2倍；(2)较少依赖肝p450酶系列中的cyp2c19酶代谢，个体差异小，与其它药物相互作用少；(3)药代动力学方面优势，如艾普拉唑的解离常数(pka)值较高，因此在壁细胞中能更快聚积，更快、更好地发挥作用； (4)艾普拉唑半衰期为3.0～4.0小时，在所有ppis中最长，因而作用也最持久。
3、在对艾普拉唑的工艺研究中获得如下式a化合物结构：
4、
5、所述结构尚未有任何现有技术披露并进行研究。
技术实现思路
1、为解决现有技术中存在的问题，第一方面，本专利技术提供如式i所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中，r1、r2、r3、r4各自独立地选自h、chmhalqop(ch2)nor-、或m为0～3的整数(例如取值0，1，
4、y选自s(＝o)、s(＝o)2；当y选自s(＝o)，为具有手性或非手性；
5、r5、r6各自独立地选自h、c1～c6的直链或支链烷烃；优选地，r5、r6各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基。
6、根据本专利技术的实施方案，所述药学上可接受的盐选自金属盐，优选为钾盐、钠盐、镁盐、锶盐、锂盐、锌盐。
7、优选地，所述的化合物具有式(ii)所示结构：
8、
9、式(ii)
10、其中，x，y，r1、r2、r3、r4、r5如式(i)所定义。
11、在一些实施方案中，所述的式(i)选自如下结构：
12、
13、其中，r5、r6如式(i)所定义。
14、示例性的，所述的化合物为：
15、
16、
17、又一方面，本专利技术提供了所述式i化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
18、将式i-m进行氧化，所述氧化试剂选自过氧化氢或其水溶液；所述氧化过程中，反应溶剂选自甲醇、水或其组合；所述氧化反应在碱性试剂存在条件下进行。所述式i-m结构如下所示：
19、
20、所述式i-m，所述x，r1、r2、r3、r4、r5如前述式(i)所定义。
21、根据本专利技术的实施方案，所述过氧化氢在水溶液中的质量浓度为20％- 40％，例如为30％。所述过氧化氢水溶液与式i-m的摩尔比为2-4:1，优选3:1；所述碱性试剂与式i-m的摩尔比为2:1；根据本专利技术的实施方案，所述甲醇与式 i-m的体积比为：4:1；
22、根据本专利技术的实施方案，所述碱性试剂选自氢氧化钠。
23、根据本专利技术的实施方案，所述制备方法具体包括如下步骤：
24、向式i-m中加入水、碱性试剂、甲醇，搅拌至溶解完全；反应降温至5-15℃，加入过氧化氢水溶液；反应完毕后，加入酸性试剂调节ph值至＜7，冰浴搅拌约 0.5h。
25、根据本专利技术的实施方案，所述酸性试剂选自盐酸、乙酸。
26、根据本专利技术的实施方案，所述制备方法进一步包括后处理步骤：过滤，适量水洗固体，室温干燥过夜。
27、又一方面，本专利技术提供了所述式i化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐在拉唑类化合物的质量控制中的应用。
28、根据本专利技术的实施方案，所述拉唑类化合物选自艾普拉唑(ilaprazole)、奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、泰妥拉唑(tetoprazole)、艾司奥美拉唑(esomeprazole)、安纳拉唑(analprazole)或它们的消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或药学上可接受的盐等。
29、根据本专利技术的实施方案，所述应用中，所述式i化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐作为有关物质的对照品或标准品。
30、又一方面，本专利技术提供了所述式i化合物其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐的检测方法，具体包括如下步骤：采用高效液相色谱柱法测定式i化合物的含量，所述高效液相色谱法为反向色谱法，以乙腈-乙酸铵缓冲液为流动相，按照梯度洗脱程序进行检测。
31、根据本专利技术的实施方案，所采用的色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶填充 (ymctriart c18，4.6×150mm，3μm)或效能相当的色谱柱；所述乙腈-乙酸铵缓冲液中，以乙酸铵缓冲液-乙腈(90:10)为流动相a，乙腈为流动相b；所述乙酸铵缓冲液的制备步骤如下：称取乙酸铵0.77g，加水1000ml溶解，乙酸调ph 至6.3；所述梯度洗脱程序如下：
32、
33、
34、优选地，流速为1.0ml/min；优选地，柱温为20-40℃，例如为30℃；优选地，检测波长为237nm。
35、又一方面，本专利技术提供所述式i化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
36、又一方面，本专利技术提供一种含有拉唑类化合物或其药学上可接受的盐的组合物，所述组合物中，含有式i化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，所述式i化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐的含量选0.001～50wt％，例如，选自0.01％，0.05％，0.1％，0.2％，0.5％，1％，5％， 10％，15％，20％，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的一种如式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自金属盐，优选为钾盐、钠盐、镁盐、锶盐、锂盐、锌盐。
3.根据权利要求1所述的一种如式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有式(II)所示结构：
4.根据权利要求1所述的一种如式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(I)选自如下结构：
5.根据权利要求1所述的一种如式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(I)选自如下结构：
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种如式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢在水溶液中的质量浓度为20％-40％，例如为30％。所述过氧化氢水溶液与式I-M的摩尔比为2-4:1，优选3:1；所述碱性试剂与式I-M的摩尔比为2:1；根据本专利技术的实施方案，所述甲醇与式I-M的体积比为：4:1；优选的，所述碱性试剂选自氢氧化钠；
8.根据权利要求1-5任一项所述的一种如式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐在拉唑类化合物的质量控制中的应用。
9.根据权利要求1-5任一项所述的一种如式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐的检测方法，具体包括如下步骤：采用高效液相色谱柱法测定式I化合物的含量，所述高效液相色谱法为反向色谱法，以乙腈-乙酸铵缓冲液为流动相，按照梯度洗脱程序进行检测。
10.根据权利要求1-5任一项所述的一种如式I所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的一种如式i所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自金属盐，优选为钾盐、钠盐、镁盐、锶盐、锂盐、锌盐。
3.根据权利要求1所述的一种如式i所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有式(ii)所示结构：
4.根据权利要求1所述的一种如式i所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(i)选自如下结构：
5.根据权利要求1所述的一种如式i所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(i)选自如下结构：
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种如式i所示化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其药学上可...
【专利技术属性】
技术研发人员：涂增清，成彩华，谭焱，张裕容，焦慎超，王涛，侯雪梅，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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