含有脲基的苯并咪唑类化合物及应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及含有脲基的苯并咪唑类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤疾病的药物中应用。所述的含有脲基的苯并咪唑类化合物、其前体药物和药物活性代谢物和药学上可接受的盐的结构通式如下所示：R可以选自氢，苯基，4‑氯苯基，4‑甲基苯基，3‑(三氟甲基)苯基。R3、R5可选自氢，甲基。本发明专利技术的化合物的合成方法简便，适于工业化生产，生物活性测试显示此类化合物具有抗肿瘤活性，是一类新型抗肿瘤药物。

Benzimidazole Compounds Containing Urea Group and Their Application

【技术实现步骤摘要】
含有脲基的苯并咪唑类化合物及应用
本专利技术属于医药
，涉及含有脲基的苯并咪唑类化合物及其制备方法，还涉及其作为BRaf激酶，血管内皮生长因子受体-2(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor-2，VEGFR-2)，血小板衍生生长因子受体-β(Platelet-derivedgrowthfactorreceptors-β，PDGFR-β)和T-LAK细胞源蛋白激酶(T-LAKcell-originatedproteinkinase,TOPK)抑制剂的应用。
技术介绍
近几年来，随着肿瘤发病机制的不断阐明和抗肿瘤作用靶点的不断发现，多靶点抑制肿瘤信号转导成为肿瘤药物开发的重要方向。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说，多靶点药物具有更多优越性：可避免产生药物相互作用，减少不良反应，治疗作用全面等。在各种分子靶点中，蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase，PTK)是目前效果明显且前景广阔的抗肿瘤药物靶点之一。PTK根据其结构可以分为受体PTK和非受体PTK。受体PTK通常具有一个可以和特定配体结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可以选择性与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。当相应的特异性配体与受体PTK细胞外结构域结合时，受体PTK细胞结构发生改变，形成二聚体，之后细胞内激酶区域与ATP结合发生磷酸化，进而产生一系列酶催化作用。常见的受体PTK有：(1)表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR；ErbB-1；HER1)家族，包括ErbB-1(EGFR)、ErbB-2(HER-2)、ErbB-3(HER-3)和ErbB-4(HER-4)，此类受体高表达于上皮细胞肿瘤；(2)血小板衍生生长因子受体(plateletderivedgrowthfactorreceptor，PDGFR)家族，包括PDGFRα、PDGFRβ、集落刺激因子-1受体(colonystimulatingfactor1receptor，CSF-1R)和干细胞生长因子受体(stemcellgrowthfactorreceptor，SCFR；C-Kit)，PDGF可通过多种效应作用于内皮细胞和间质细胞，促进血管形成；(3)胰岛素受体(insulinreceptor，IR)家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(insulin-likegrowthfactorreceptor，IGFR)和胰岛素相关受体(insulinrelatedreceptor，IRR)，此类受体常在血液系统肿瘤中高表达；(4)血管内皮细胞生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)家族，包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4)，VEGF在许多肿瘤组织中过度表达，如肝癌、肺癌、乳腺癌等，并在肿瘤新生血管生成中起关键作用；(5)成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR)家族，包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4，FGFR是一种能调节细胞分裂、增殖、迁移及分化的多效生长因子，此类受体在血管生成方面起重要作用。除以上常见的受体PTK外，还有原肌球蛋白受体激酶(theorginalmyosinreceptorkinase，TRK)家族、肝细胞生长因子受体(hepatocytegrowthfactorreceptor，HGFR)家族和白细胞酪氨酸激酶(1eukocytetyrosinekinase，LTK)家族等，它们在肿瘤细胞的信号传递、转移和血管生成等方面也发挥着重要作用。非受体PTK一般没有细胞外结构，它们通常持续或暂时位于胞浆，或在细胞膜内侧与跨膜受体结合，所以又称为胞浆型PTK，其通过细胞因子受体、T细胞受体及其他信号通路执行信号转导功能，主要包括SRC，ABL，JAK，ACK，CSK，FAK，FRK，TEC和SYK等家族。目前，已上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂主要有：甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate，Gleevec)：甲磺酸伊马替尼属于2-苯基氨基嘧啶类化合物，是一种特异性很强的酪氨酸激酶抑制剂。它可以选择性的抑制bcr-abl、C-kit和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等酪氨酸激酶，其抗肿瘤机制是作为ATP竞争性抑制剂.阻滞酪氨酸激酶的磷酸化，抑制bcr-abl表达。从而阻止细胞的增殖和肿瘤形成。索拉菲尼(sorafenib，Nexavar)：索拉菲尼是第一个口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，结构为一种双芳基尿素类化合物。临床使用的为索拉菲尼的甲苯磺酸盐。它具有双重的抗肿瘤作用。一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路直接抑制肿瘤的生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤的目的。舒尼替尼(sunitinib,Sutent)：舒尼替尼是目前已知的作用靶点最多的靶向抗肿瘤药物之一，具有广谱的抗肿瘤活性。是血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体、酪氨酸激酶等的抑制剂。拉帕替尼(lapatinib,Tykerb)：拉帕替尼是针对EGFR/ErbB-2的双靶点酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼是4-苯胺基喹唑啉类激酶抑制剂，以甲苯磺酸盐水化物的形式存在。它是可逆的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。其作用机制是抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)/HERE(ErbB-2)的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)/HERE(ErbB-2)的同质和异质二聚体阻断下调信号.从而抑制乳腺癌细胞的增生，诱导凋亡以达到抗肿瘤的目的。尼罗替尼(nilotinib,Tasigna)：尼罗替尼是苯胺嘧啶类衍生物，其作用机制是选择性的抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl，并对干细胞因子受体Kit和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)激酶有拮抗作用。达沙替尼(dasatinib，Sprycel)：达沙替尼是替尼类ABL和SRC激酶双重抑制剂。帕唑帕尼(pazopanib,votrient)：帕唑帕尼是英国GlaxoSmithKline公司开发的一种选择性多靶点TKI，对PDGFRα、PDGFRβ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和C-Kit多种PTK均有抑制作用。多靶点酪氨酸激酶抑制剂药物的研究与开发是目前抗肿瘤药物的主要研究热点之一。这类药的发现为肿瘤患者的治疗带来了新的选择与光明，从而开辟了抗肿瘤药物研究的新天地。多靶点酪氨酸激酶抑制剂与传统的抗肿瘤药物相比具有特异性和有效性。同时对胃肠道反应和血液学不良反应少等优点，因此它具有更为广阔的发展前景。此外，近期研究表明TOPK是从活化型淋巴因子激活的杀伤性T细胞(lymphokine-activatedkillerTcells,T-LAKcells)的cDNA文库中鉴定出的一种新的丝-苏氨酸蛋白激酶，科学家在HeLa细胞cDNA文库中发现一个能与hDig的PDZ2区域结合的激酶PBK(PDZ-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药学上可接受的盐：其中，R选自氢，苯基，卤素取代的苯基，C1-C4烷基取代的苯基,卤素取代的C1-C4烷基取代的苯基；R3、R5选自H，C1-C4烷基。2.权利要求1的式I化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药学上可接受的盐：其中，R选自氢，苯基，4-氯苯基，4-甲基苯基，3-(三氟甲基)苯基。3.权利要求1的式I化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药学上可接受的盐：其中，R3、R5选自氢，甲基。4.权利要求1所述的化合物，其前体药物和药物活性代谢物，及药学上可接受的盐，选自：1-{3-{[2-{[(1H-苯并咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-甲基-吡啶-4-基}氧基}丙基}-3-苯基脲；1-{3-{[2-{[(1H-苯并咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-甲基-吡啶-4-基}氧基}丙基}-3-(4-氯苯基)脲；1-{3-{[2-{[(1H-苯并咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-甲基-吡啶-4-基}氧基}丙基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲；1-{3-{{2-{[(1H-苯并咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-甲基-吡啶-4-基}氧基}丙基}-3-(对甲苯基)脲。5.一种药物组合物，包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡春，王旭康，张传明，谭孝雨，曹小龙，张春旺，徐文，李凤荣，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21