一种盐酸盐化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸盐化合物的制备方法。本发明专利技术涉及用于制备1‑(4‑(4‑(3,4‑二氯‑2‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基氧基)哌啶‑1‑基)‑丙‑2‑烯‑1‑酮盐酸盐的改良方法，其选择性地并有效地抑制由表皮生长因子受体(EGFR)诱导的癌细胞的生长并且预防由酪氨酸激酶突变引起的抗药性的发展，以及其中使用的中间产物。

Preparation of a hydrochloride compound

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸盐化合物的制备方法本申请是申请日为2012年10月05日的题为“用于制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法及其中使用的中间产物”的中国专利申请第201280049302.7号的分案申请。
本专利技术涉及用于制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的改良方法，其选择性地并有效地抑制由表皮生长因子受体诱导的癌细胞的生长并且预防由酪氨酸激酶突变引起的抗药性的发展，以及其中使用的中间产物。
技术介绍
下面式(Ⅰ)的1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐是具有抗恶性细胞增生活性(如抗肿瘤活性)的重要的药物，其可被用于选择性地和有效地处理由酪氨酸激酶突变引起的抗药性。它的游离碱形式，即，具有下面的式(Ⅱ)的1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮被识别为CAS登记号1092364-38-9。例如，通过韩国专利号1013319中公开的方法制备式(Ⅱ)的化合物，在下面的反应方案1中显示它的反应机理。然后，可将根据反应方案1制备的式(Ⅱ)的化合物与盐酸反应，以便产生式(Ⅰ)的化合物。<反应方案1>其中R是卤素。在反应方案1中，在高温下(例如，210℃)，使式10的化合物与甲脒盐酸盐进行缩合反应，以产生式9的化合物，然后在有机酸(例如，甲磺酸)中使其与L-蛋氨酸进行反应，由此去除式9的化合物的C-6位置上的甲基，以便产生式8的化合物。随后，在碱(例如，哌啶)和无水的乙酸中，使式8的化合物进行保护反应，以便产生式7的化合物，然后，在回流条件下，在催化剂量的N,N-二甲基甲酰胺存在下，使其与无机酸(例如，氯化亚砜或三氯氧磷)进行反应，以便产生盐酸盐形式的式6的化合物。在搅拌下，将式6的化合物添加到含氨的醇溶液中(例如，7N含氨的甲醇溶液)，由此去除乙酰基，以产生式5的化合物。使式5的化合物与叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸盐进行光延反应(Mitsunobureaction)，以产生式4的化合物，然后，在有机溶剂中(例如，2-丙醇或乙腈)，使其与苯胺进行取代反应，以产生式3的化合物。可将偶氮二甲酸二异丙基酯、偶氮二甲酸二乙基酯或偶氮二甲酸二叔丁基酯、和三苯基膦用于光延反应。在有机溶剂中(例如，二氯甲烷)，使式3的化合物与有机或无机酸(例如，三氟乙酸或重盐酸(heavyhydrochloricacid))进行反应，由此去除叔丁基羰基基团，以产生式2的化合物。随后，为了生产式1的化合物(即，本专利技术的式(Ⅱ)的化合物)，在无机或有机碱(例如，碳酸氢钠、吡啶或三乙胺)存在的情况下，在有机溶剂(例如，四氢呋喃)和水的混合物中，或在二氯甲烷中，使式2的化合物与丙烯酰氯进行酰化反应。可替换地，在偶联剂(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或2-(1H-7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU))存在的情况下，使式2的化合物与丙烯酸进行缩合反应。然而，根据上述的方法，用于制备式9的化合物的步骤是危险的，因为是在没有溶剂的情况下在高温下进行该步骤，并且反应不能均匀地发生。进一步地，在用于制备式5的化合物的步骤中使用过量的亚硫酰氯(thionylcholoride)，引起随后步骤中的困难。因此，这个方法对于商业化是不可行的。用于制备式(Ⅰ)的化合物的上述方法的主要弊端存在于，丙烯酸反应中的最终产物的产率非常低(即，13％)，并且反应伴随有许多副反应，其需要通过柱层析法的纯化步骤。同样地，当通过光延反应制备式3的化合物时，将形成多种副产物，其需要通过柱层析法的纯化步骤。因为在这样的情况下需要昂贵的硅凝胶和过量的移动相溶剂，上述方法对于商业化是不可行的。因此，专利技术人努力研制用于制备高纯度和高产率的式(Ⅰ)的化合物的新的方法，该方法是经济的和适于商业化。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供用于制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法。本专利技术的另一个目的是提供在制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐中使用的中间产物。根据本专利技术的一个方面，提供了用于制备式(Ⅰ)的1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法，其包括下列步骤：(1)在有机碱存在的情况下使式(Ⅷ)的化合物与卤化剂进行反应，然后与式(Ⅹ)的化合物进行反应，以产生式(Ⅵ)的化合物；(2)在极性质子溶剂中，使式(Ⅵ)的化合物与氨溶液进行反应，以产生式(Ⅴ)的化合物；(3)在碱存在的情况下，在惰性极性质子溶剂中使式(Ⅴ)的化合物与式(Ⅸ)的化合物进行反应，以产生式(Ⅳ)的化合物；(4)在惰性溶剂中，使式(Ⅳ)的化合物与盐酸进行反应，以产生式(Ⅲ)的化合物；(5)在碱存在的情况下，使式(Ⅲ)的化合物与(其中X是卤素)进行丙烯酰化反应(acrylationreaction)，以产生式(Ⅱ)的化合物；以及(6)使式(Ⅱ)的化合物与盐酸反应，以产生式(Ⅰ)的化合物：根据本专利技术的另一个方面，提供了式(Ⅲ)的N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二氢氯化物、式(Ⅳ)的叔丁基4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸酯和式(Ⅴ)的4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，其可被用作用于制备式(Ⅰ)的化合物的中间产物。具体实施方式可如下面的反应方案2至6实施本方法。可根据反应方案2实施本方法的步骤(1)和(2)：<反应方案2>在步骤(1)中，在有机碱存在的情况下，在溶剂如甲苯或苯中使作为起始材料的式(Ⅷ)的化合物与卤化剂进行反应，随后与式(Ⅹ)的化合物反应，以产生式(Ⅵ)的4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯。可通过韩国专利No.1013319中公开的方法制备式(Ⅷ)的化合物。本方法的步骤(1)中使用的有机碱可选自由二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、吗啉和它们的混合物组成的组；并且卤化剂可选自由亚硫酰氯、三氯氧磷(phosphorusoxychloride)和它们的混合物组成的组。可在50℃至150℃，优选地60℃至90℃，更优选地约75℃的温度下进行反应。由于与卤化剂的反应，式(Ⅶ)的化合物可制备为包含在有机溶剂中，不能将其容易地分离。随后，使包含在有机溶剂中的式(Ⅶ)的化合物与式(Ⅹ)的化合物进行反应，以产生式(Ⅵ)的4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯。在步骤(2)中，在0℃至40℃，优选地10℃至30℃，更优选地约25℃的温度下，在极性质子溶剂(例如，甲醇、乙醇和丙醇)中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式(Ⅰ)的1‑(4‑(4‑(3,4‑二氯‑2‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基氧基)哌啶‑1‑基)‑丙‑2‑烯‑1‑酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：

【技术特征摘要】
2011.10.05 KR 10-2011-01014221.一种用于制备式(Ⅰ)的1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：在碱存在下，在60℃至100℃的温度下，使式(Ⅴ)的化合物与式(Ⅸ)的化合物在惰性溶剂中反应，以产生式(Ⅳ)的化合物，其中，基于1摩尔当量的所述式(Ⅴ)的化合物，以1至5摩尔当量的量使用所述碱2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述惰性溶剂选自由N,N-二甲基甲酰胺、NN-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜和它们的混合物所组成的组中。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱是选自由碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯和它们的混合物所组成的组中的碱金属碳酸盐。4.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在权利要求1的步骤之前，(a)在有机碱存在下使式(VIII)的化合物与卤化剂反应，随后与式(X)的化合物反应，以产生式(VI)的化合物；以及(b)使所述式(VI)的化合物与氨溶液在极性质子溶剂中反应，以产生式(V)的化合物5.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在权利要求1的步骤之后，(d)使所述式(IV)的化合物与盐酸在惰性溶剂中反应，以产生式(III)化合物；(e)在碱存在的情况下，使所述式(III)的化合物与(其中X是卤素)进行丙烯酰化反应，以产生式(II)的化合物；以及(f)使所述式(II)的化合物与盐酸反应，以产生所述式(I)的化合物6.根据权利要求4所述的方法，其中，在选自由甲苯、苯和它们的混合物所组成的组中的溶剂中进行步骤(a)。7.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(a)中的所述有机碱选自由二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、吗啉和它们的混合物所组成的组中。8.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(a)中的所述卤化剂选自由亚硫酰氯、三氯氧磷和它们的混合物所组成的组中。9.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(a)中的所述极性质子溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇和它们的混合物所组成的组中。10.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(d)中的所述惰性溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮和它们的混合物所组成的组中。11.根据权利要求5所述的方法，其中，基于1摩尔当量的...

【专利技术属性】
技术研发人员：房极赞，文荣沪，张永佶，
申请(专利权)人：韩美科学株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR