抗IL-23p19抗体制造技术

本发明专利技术涉及抗IL‑23p19结合化合物，特别是新的人源化抗IL‑23p19抗体，药物组合物及使用其的治疗及诊断方法以及组合物。

Anti-IL-23p19 antibody

The present invention relates to anti-IL_ 23p19 binding compounds, in particular new humanized anti-IL_ 23p19 antibodies, pharmaceutical compositions, therapeutic and diagnostic methods and compositions using them.

【技术实现步骤摘要】
抗IL-23p19抗体本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2013年4月25日；申请号：201380022992.1(国际申请号：PCT/US2013/038109)；专利技术名称：抗IL-23p19抗体)的分案申请。
本专利技术总体上涉及用于诊断性及治疗性用途的抗IL-23p19抗体。更特别是，公开了用于治疗各种疾病或病症的人源化抗IL-23p19抗体及使用方法。亦公开了包含这些化合物的药物组合物及试剂盒。
技术介绍
高等真核生物经进化会对病原体起复杂的应答，该应答由先天性免疫应答起始且随后为适应性免疫应答。此两种机制一起不仅根除感染生物体的病原体而且亦产生针对未来暴露的长期免疫应答。缺乏这些反应会使适应性免疫应答对感染和/或变化的敏感性增加，导致慢性炎症及自身免疫性。IL-12为一种由p40及p35蛋白亚单元组成的杂二聚细胞因子，其长时间以来被视为先天性免疫应答的标志性细胞因子，对应变性免疫性具有较大影响。然而，关于此细胞因子的生物学作用的研究的数据产生令人费解的结果。例如，尽管缺乏p40的小鼠对胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)及实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)具有抗性，但缺乏p35的小鼠易感患以上两种疾病且甚至显示恶化的疾病。这些难题随着在1990年代后期发现在免疫应答中具有不同作用的IL-12细胞因子家族新成员IL-23而开始得以解决。IL-23由与IL-12共有的亚单元(p40)及独特p19亚单元构成。尽管共有此p40亚单元，但IL-23及IL-12的作用极不相同。IL-12经由促进Th1细胞分化、增殖及活化而对Th1反应极为重要。相比之下，IL-23支持新近确定的一组CD4+T辅助细胞的发育及维持，所述CD4+T辅助细胞由于能够产生IL-17及相关细胞因子而称为Th17细胞。日益增多的证据表明IL-23参与慢性自身免疫炎症，且IL-23活性的调节可提供针对自身免疫疾病的有前途的疗法。因此，需要具有有益药理学性质的针对IL-23的拮抗剂分子，其可用作治疗人类疾病，特别是免疫及自身免疫疾病的治疗剂。因此，本专利技术的一个目标在于提供抗IL-23拮抗剂分子，特别是对IL-23具有高结合亲和力的抗IL-23拮抗剂分子。本专利技术的另一目标在于提供对IL-23具有高特异性的抗IL-23拮抗剂分子。本专利技术的另一目标在于提供对IL-23与其受体的缔合具有高阻断活性的抗IL-23拮抗剂。本专利技术的另一目标在于提供具有强力细胞活性的抗IL-23拮抗剂。本专利技术的另一目标在于提供具有有利生物利用度的抗IL-23拮抗剂。本专利技术的另一目标在于提供具有有利生物物理学性质的抗IL-23拮抗剂。本专利技术的另一目标在于提供用于抗体分子、特别是用于抗IL23p19抗体的药物组合物。本专利技术的一个特定目标在于提供具有有利稳定性及储存性的用于抗体分子的药物组合物。本专利技术的其他目标包括上述任一目标的组合。专利技术概述本专利技术解决以上需要且提供与IL-23蛋白的p19亚单元结合的抗体。在一个方面中，本专利技术的抗体以高亲和力与人类IL-23结合。在另一方面中，本专利技术的抗体抑制小鼠脾细胞经IL-23刺激产生IL-17。在另一方面中，本专利技术的抗体不与作为IL-23的密切相关家族成员的IL-12结合亦不拮抗IL-12。在一个实施方案中，本专利技术提供由小鼠杂交瘤产生的抗IL-23p19抗体，例如单克隆抗体。在一个实施方案中，本专利技术提供全长抗IL-23p19抗体。在另一个实施方案中，本专利技术提供抗IL-23p19人源化抗体，例如人源化单克隆抗IL-23p19抗体，例如全长人源化单克隆抗IL-23p19抗体。在一个方面中，本专利技术的人源化抗体以高亲和力与人类IL-23结合。在另一方面中，本专利技术的人源化抗体亦以高亲和力与短尾猴(cynomolgus)IL-23结合。在另一方面中，本专利技术的人源化抗体抑制DB细胞中由IL-23诱导的STAT3磷酸化。在另一方面中，本专利技术的人源化抗体通过与IL-23的p19亚单元结合来拮抗IL-23的作用，例如通过对IL-17及IL-22的细胞因子的抑制所测量，所述细胞因子系由IL-23刺激产生。在另一方面中，本专利技术的人源化抗体具有有利的药物动力学(PK)概况。在另一方面中，本专利技术的人源化抗体具有有利生物物理学性质，例如质量、稳定性或溶解性，例如由呈单体形式抗体的百分比所确定。其它实施方案涵盖编码本专利技术的抗体的DNA分子、包含这些DNA分子的表达载体及宿主细胞、及制备本专利技术的抗体的方法。本专利技术另外提供本专利技术的抗体特别是针对免疫及自身免疫疾病的治疗性用途。在一个实施方案中，本专利技术另外提供一种抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其包含轻链CDR1(L-CDR1)序列SEQIDNO:1、4、6、7、8、11、15、18、19、22、27或30；轻链CDR2(L-CDR2)序列SEQIDNO:2、5、9、12、16、20、23、25、28或31；轻链CDR3(L-CDR3)序列SEQIDNO:3、10、13、14、17、21、24、26、29或32；重链CDR1(H-CDR1)序列SEQIDNO:33、36、38、40、43、45、48、51、54、57、60、63、66、67、68、69、77或80；重链CDR2(H-CDR2)序列SEQIDNO:34、39、41、46、49、52、55、58、61、64、70、72、73、75、78或81；及重链CDR3(H-CDR3)序列SEQIDNO:35、37、42、44、47、50、53、56、59、62、65、71、74、76、79或82。在一个实施方案中，抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段包含：轻链可变区，该轻链可变区包含以上所列L-CDR1、以上所列L-CDR2及以上所列L-CDR3；及重链可变区，该重链可变区包含以上所列H-CDR1、以上所列H-CDR2及以上所列H-CDR3。在一个实施方案中，本专利技术另外提供一种抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含分别为SEQIDNO:1、2、3、33、34及35的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:4、5、3、36、34及37的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:1、2、3、38、39及35的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:6、2、3、40、41及42的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:7、2、3、43、41及44的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:8、9、10、45、46及47的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；分别为SEQIDNO:8、9、10、48、49及50的L-CDR1、L-CDR2、L-CDR3、H-CDR1、H-CDR2及H-CDR3序列；或分别为SEQIDNO:11、12本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含抗体的药物组合物，其中该药物组合物包含：a)1至40mg/ml的该抗体，且另外包含5至50mM的琥珀酸盐缓冲液及50至200mM的氯化钠，其中该药物组合物的pH值在pH 6.0至7.0的范围内；或b)70至100mg/ml的该抗体，且另外包含100至300mM的山梨醇，其中该药物组合物的pH值在pH 5.5至6.5的范围内。

【技术特征摘要】
2012.05.03 US 61/642,0321.一种包含抗体的药物组合物，其中该药物组合物包含：a)1至40mg/ml的该抗体，且另外包含5至50mM的琥珀酸盐缓冲液及50至200mM的氯化钠，其中该药物组合物的pH值在pH6.0至7.0的范围内；或b)70至100mg/ml的该抗体，且另外包含100至300mM的山梨醇，其中该药物组合物的pH值在pH5.5至6.5的范围内。2.根据权利要求1的药物组合物，其中b)所述的药物组合物另外包含25mM或小于25mM的琥珀酸盐缓冲液。3.根据权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物包含2.5至30mg/ml的该抗体，且另外包含10至40mM的琥珀酸盐缓冲液及75至175mM的氯化钠，其中该药物组合物的pH值在pH6.0至7.0的范围内。4.根据权利要求1的药物组合物，其中该药物组合物包含80至95mg/ml的该抗体，且另外包含150至300mM的山梨醇及10mM或小于10mM的琥珀酸盐缓冲液，其中该药物组合物的pH值在pH5.5至6.5的范围内。5.根据第1-4项中任一项的药物组合物，其中该抗体为抗IL-23p19抗体，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:174或180的轻链及含有氨基酸序列SEQIDNO:176或178的重链。6.治疗患有IL-23相关病症的受试者的方法，其包括向所述受试者给予根据权利要求5的药物组合物，其中所述抗体结合人类IL-23。7.治疗炎性疾病、自体免疫疾病、呼吸系统疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·H·纳博兹尼，A·B·加勒，P·加里德尔，W·T·洛金，S·J·帕杜拉，T·许尔茨法德姆雷希特，E·E·王，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE