β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种β‑咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途，其具有如式(X)所示结构：

Beta-caroline phosphodiesterase 5 inhibitors and their preparation methods and Applications

The invention provides a beta carbaline type 5 phosphodiesterase inhibitor, a preparation method and application thereof, which has the structure shown in formula (X):

【技术实现步骤摘要】
β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
磷酸二酯酶(PDEs)是一个多基因的大家族，包括11型共30余种不同特征的磷酸二酯酶同功酶。磷酸二酯酶(PDEs)具有水解细胞内第二信使(cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷)的功能，进而调节多种重要的生理活动过程。开发选择性的磷酸二酯酶抑制剂将为多种疾病的治疗开辟新的思路。5型磷酸二酯酶(PDE5)能够特异性水解cGMP并调节细胞内cGMP的水平，参与体内多种重要的生物生理学过程。PDE5广泛分布于人体肺部、阴茎海绵体平滑肌内，以及血管、内脏及气道平滑肌、骨骼肌、血小板等组织。选择性的PDE5抑制剂主要作用于一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷环化酶(sGC)-环磷酸鸟苷(cGMP)通路，能够通过抑制PDE5对cGMP的水解过程，进而维持细胞内高浓度的cGMP。因此PDE5是治疗与cGMP水平相关的如男性勃起功能障碍(MaleErectiledysfunction,MED)、肺动脉高压(PulmonaryHypertension,PAH)等疾病的理想药物靶点。此外，长期的临床治疗过程发现多种PDE5抑制剂对于阿尔兹海默症患者的认知功能具有显著的改善作用，这可能与PDE5抑制剂舒张血管并改善血流量的作用相关(J.Med.Chem.DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b01370)。国内销售的三种PDE5抑制剂类药物目前国内销售的商品化的PDE5抑制剂类的药物主要有核苷类衍生物西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)，以及β-咔啉类化合物他拉达非(Tadalafil)。其中他达拉非具有独特的β-咔啉类骨架，许多报道表明具有β-咔啉类化合物具有显著的PDE5抑制活性，如下化合物1-4。本申请专利技术人前期合成并报道了蒺藜中β-咔啉类生物碱perlolyrine及其类似物5a-b对PDE5具有较弱的PDE5抑制活性，以其为基础进行了进一步结构优化并合成了一系列的呋喃基或噻吩基衍生物。结果表明，含有5-乙基呋喃或5-乙基呋喃噻吩的衍生物，如下化合物6-7，具有非常显著的PDE5抑制活性。然而这类化合物对PDE6和PDE11选择性较差，值得进一步的结构优化和活性筛选。他达拉非与PDE5蛋白的晶体复合物表明，β-咔啉类衍生物能够较好的与PDE5的活性口袋结合，并表现出与独特的结合方式进而发挥较好的PDE5抑制活性(Nature,2003,425,99-102)。他达拉非结构中吲哚部分的NH结构能够与蛋白中Gln817的侧链形成氢键作用；C-6取代的芳基部分能够与PDE5的Q2口袋形成较强的疏水相互作用；此外吲哚的芳基也能与Phe820的侧链也能形成较好的π-π相互作用。基于配体与靶点的结合方式对β-咔啉类化合物进行结构优化，有利于发展新的高活性、高选择性的β-咔啉类PDE5抑制剂。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供一类新的具有高活性、高选择性的β-咔啉类PDE5抑制剂及其制备方法和应用。本申请是通过如下所述的技术方案实现的：首先，本申请提供了一类化合物或其药学上可接受的盐，其具有如式(X)所示结构：其中，X选自硫和氧；R1为五元杂环上的取代基，R1取代基可以为一个或多个，每个取代基各自独立地选自氢、溴、C1-C4的烷基和苯基，所述苯基包括取代的和未被取代的苯基；所述取代或未被取代的苯基与其所在五元杂环以共有环边形成稠环；A基团与吲哚的五元环以共有环边稠合，A基团选自：R2选自C2-C4的烷基；R3选自联吡啶基、4-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶基；或者R3与-NH-环合形成选自的基团；R4选自溴、甲酸甲酯基和羧基；以及,式(X)化合物也包括其光学纯的对映异构体。上述A基团或R3与-NH-环合形成的基团中分别含有1个或2个不对称手型碳原子，并以非对映异构体和对映异构体的形式存在。优选地，为优选地，为优选地，为优选地，为优选地，为优选地，式(X)化合物具有式(I)-式(VII)所示结构：其中，表示单键或双键。当为双键时，式(II)化合物为C-11,C-11a位脱氢后的双键产物，式(II)化合物结构为优选地，如上式(I)-式(VII)所示结构中，R1取代基为1个或2个，取代位置选自C-3、C-4和C-5位；优选地，R1选自氢、溴、C1-C3的烷基和苯基，苯基可以是取代的或未被取代的；其中，当R1为苯基时，取代的或未被取代的苯基可以与其所在的五元杂环以共有边形成稠环；比如，当X为氧、R1为苯基时，苯基可以与呋喃基以共有边形成苯丙呋喃基。优选地，如上式(I)-式(VII)所示结构中，R2选自乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；优选地，如上式(I)-式(VII)所示结构中，R3选自联吡啶基和4-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶基；或者在中，R3与-NH-环合形成选自的基团；如上所述，本专利技术的化合物还包含其光学纯的对映异构体，比如式(I)-式(III)、式(V)-式(VII)所示的化合物分别含有1个或2个不对称手型碳原子，并以非对映异构体和对映异构体的形式存在。优选地，式(I)化合物的手性中心为C-6及C-12a位；式(II)的手性中心为C-5及C-11a位；式(III)、式(V)-式(VI)的手性中心为C-1位；式(IV)化合物的手性中为C-3位；式(VII)化合物的手性中心为C-1和C-3位。优选地，在本专利技术的式(I)化合物中，X选自O和S；R1取代基为1个，选自氢、溴、甲基和乙基；R1的取代位置选自C-3和C-5位，优选为C-5位；式(I)化合物有两个手性中心，分别为C-6及C-12a位，其具有选自(6S,12aS)、(6R,12aR)、(6R,12aS)和(6S,12aR)的四种异构体，式(I)化合物为四种构型中的任一种，优选为(6S,12aR)或(6R,12aS)。优选地，在本专利技术的式(II)化合物中，X选自O和S；R1取代基为1个，选自甲基和乙基，R1的取代位置选自C-3和C-5位，优选为C-5位；R2选自C2-C4的烷基；式(II)化合物中为单键或双键。当式(II)化合物中的为双键时，式(II)化合物为C-11,C-11a位脱氢后的双键产物，即为其中，式(II)化合物中，R2选自乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，优选选自乙基和正丁基；式(II)的手性中心有两个，分别为C-5和C-11a位，其具有选自(5S,11aS)、(5R,11aR)、(5R,11aS)和(5S,11aR)的四种异构体，式(II)可以为四种构型中的任一种，优选为(5S,11aS)或(5S,11aR)。优选地，在本专利技术的式(III)化合物中，X选自O和S；R1取代基为1个或2个，取代基选自C1-C3的烷基和苯基，苯基可以是取代的或未被取代的苯基，优选地，所述取代苯基为被烷氧基取代的苯基；R3选自联吡啶基和4-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶基，优选为4-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶基；优选地，R1的取代位置选自C-3、C-4和C-5位；优选地，R1选自甲基、乙基和正丙基。优选地，式(III)化合物中，X为O或S；R1取代基为1个，R1为苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(X)所示结构：

【技术特征摘要】
1.化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(X)所示结构：其中，X选自硫和氧；R1为五元杂环上的取代基，R1取代基可以为一个或多个，每个取代基各自独立地选自氢、溴、C1-C4的烷基和苯基，所述苯基包括取代的和未被取代的苯基；所述取代或未被取代的苯基与其所在五元杂环以共有环边形成稠环；A基团与吲哚的五元环以共有环边稠合，A基团选自：R2选自C2-C4的烷基；R3选自联吡啶基、4-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶基；或者R3与-NH-环合形成结构：R4选自溴、甲酸甲酯基和羧基；以及,式(X)化合物也包括其光学纯的对映异构体。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(I)-式(VII)所示结构：其中，表示单键或双键，当为双键时，式(II)化合物为C-11,C-11a位脱氢后的双键产物，其结构为优选地，R1取代基为1个或2个，取代位置选自C-3、C-4和C-5位；优选地，R1选自氢、溴、C1-C3的烷基和苯基；所述苯基可以是取代的或未被取代的；其中，当R1为苯基时，取代的或未被取代的苯基可以与其所在的五元杂环以共有边形成稠环；优选地，R2选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；优选地，R3选自联吡啶基、4-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶基；或者在中，R3与-NH-环合形成结构：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物中，X选自O和S；R1选自氢、溴、甲基和乙基；优选地，式(I)化合物中，R1的取代位置选自C-3和C-5位，优选为C-5位；优选地，式(I)化合物的手性中心有两个，分别为C-6和C-12a位，其具有选自(6S,12aS)、(6R,12aR)、(6R,12aS)和(6S,12aR)的四种异构体；优选地，式(II)化合物中，X选自O和S；R1选自甲基和乙基；R2选自C2-C4的烷基；优选地，式(II)化合物中，R2选自乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，进一步选自乙基和正丁基；优选地，式(II)的手性中心有两个，分别为C-5和C-11a位，其具有选自(5S,11aS)、(5R,11aR)、(5R,11aS)和(5S,11aR)的四种异构体；优选地，式(III)化合物中，X选自O和S；R1取代基为1个或2个，取代基选自C1-C3的烷基和苯基，苯基可以是取代的或未被取代的苯基；R3选自联吡啶基和4-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶基，优选为4-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶基；优选地，式(III)化合物中，R1选自C1-C3的烷基时，R1的取代位置选自C-3、C-4和C-5位；优选地，R1选自甲基、乙基和正丙基；优选地，式(III)化合物中，R1为苯基或取代苯基时，R1与其所在五元杂环以共有环边形成稠环；优选地，所述取代苯基为被烷氧基取代的苯基，优选为甲氧基苯基；优选地，式(III)化合物中，R1取代基为1个时，R1的取代位置为C-5位或C-3位；优选地，式(III)化合物中，R1取代基为2个时，取代基优选为甲基；优选地，式(III)化合物中，R1取代基为2个时，取代位置选自C-4位和C-5位；优选地，式(III)化合物中，X为O，R1为苯基或取代苯基时，R1与呋喃基以共有环边稠合为取代或未被取代的苯并呋喃基；所述取代苯基为被烷氧基取代的苯基，优选为甲氧基苯基；优选地，式(III)化合物有一个手性中心，为C-1位；优选地，式(IV)化合物中，X选自O和S；R1取代基为1个或2个，R1取代基选自C1-C3的烷基和苯基，所述苯基可以是取代的或未被取代的苯基；R3选自联吡啶基、4-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶基，或者R3与-NH-环合形成选自的基团；优选地，式(IV)化合物中，R1的取代位置选自C-3、C-4和C-5位；优选地，式(IV)化合物中，X为O或S；R1取代基为1个，R1为苯基或取代苯基时，R1与其所在五元杂环以共有环边形成稠环；其中，所述取代苯基为被烷氧基取代的苯基，优选为甲氧基苯基；烷氧基在苯基上的取代位置优选为C-7位；优选地，式(IV)化合物中，X为O或S；R1取代基为1个，R1为甲基、乙基或正丙基，R1的取代位置为C-5位或C-3位；优选地，式(IV)化合物中，X为O或S；R1取代基为2个时，取代基优选均为甲基，取代位置优选分别为C-4位和C-5位；优选地，式(IV)化合物中，X为O，R1为苯基或取代苯基时，R1与呋喃基以共有环边稠合为取代或未被取代的苯并呋喃基；所述取代苯基为被烷氧基取代的苯基，优选为甲氧基苯基；烷氧基在苯基上的取代位置优选为C-7位优选地，式(IV)化合物中，X为S，R1取代基为1个，R1取代基为甲基、乙基或正丙基，R1的取代位置为C-5位或C-3位，优选为C-5位，R3与-NH-环合形成优选地，式(IV)化合物的手性中心为C-3位。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其选自以下化合物：(6R,12aR)-6-(呋喃-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6S,12aR)-6-(呋喃-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2-甲基-6-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6S,12aR)-2-甲基-6-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2-甲基-6-(5-甲基噻吩-2-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6S,12aR)-2-甲基-6-(5-甲基噻吩-2-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-2-甲基-6-(3-甲基噻吩-2-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6S,12aR)-2-甲基-6-(3-甲基噻吩-2-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-6-(5-乙基呋喃-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6S,12aR)-6-(5-乙基呋喃-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6S,12aS)-6-(5-乙基呋喃-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aS)-6-(5-乙基呋喃-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-6-(3-溴噻吩-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6S,12aR)-6-(3-溴噻吩-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-6-(5-溴噻吩-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6S,12aR)-6-(5-溴噻吩-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aR)-6-(5-乙基噻吩-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6S,12aR)-6-(5-乙基噻吩-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6S,12aS)-6-(5-乙基噻吩-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(6R,12aS)-6-(5-乙基噻吩-2-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1',2':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,4-二酮；(5S,11aS)-2-乙基-5-(5-乙基噻吩-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5R,11aS)-2-乙基-5-(5-乙基噻吩-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5R,11aR)-2-乙基-5-(5-乙基噻吩-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5S,11aR)-2-乙基-5-(5-乙基噻吩-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5S,11aS)-2-乙基-5-(5-乙基呋喃-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5S,11aS)-2-乙基-5-(5-乙基呋喃-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5R,11aR)-2-乙基-5-(5-乙基呋喃-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5S,11aR)-2-乙基-5-(5-乙基呋喃-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5S,11aS)-2-乙基-5-(3-甲基噻吩-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5R,11aS)-2-乙基-5-(3-甲基噻吩-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5S,11aS)-2-乙基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5S,11aS)-2-丁基-5-(5-乙基噻吩-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪唑并[1',5':1,6]吡啶[3,4-b]吲哚-1,3(2H)-二酮；(5R,11aS)-2-丁基-5-(5-乙基噻吩-2-基)-5,6,11,11a-四氢-1H-咪...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄红祥，郑泓波，孙斌，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37