GPR84受体拮抗剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种GPR84受体拮抗剂及其应用。本发明专利技术的GPR84受体拮抗剂，结构如式I所示，其中R1、R2、R3、R4、L1、L2、L3、L4、L5、L6、Y、Z、环A、B、C、D的定义如说明书和权利要求书所述。本发明专利技术的GPR84受体拮抗剂，可以竞争性的抑制GPR84的激动剂引起的该受体的激活，可用于制备治疗因GPR84受体高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的药物，所述疾病包括多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎等。

GPR84 receptor antagonist and its application

The invention relates to a GPR84 receptor antagonist and its application. The GPR84 receptor antagonist of the present invention has the structure as shown in formula I, wherein the definitions of R1, R2, R3, R4, L1, L2, L3, L4, L5, L6, Y, Z, ring A, B, C, D are as described in the specification and the claim. The GPR84 receptor antagonist of the present invention can competently inhibit the activation of GPR84 receptor caused by GPR84 agonists, and can be used to prepare drugs for treating related diseases caused by overexpression or excitability of GPR84 receptor, such as multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, arthritis, etc.

【技术实现步骤摘要】
GPR84受体拮抗剂及其应用
本专利技术涉及一类G蛋白偶联受体84(Gprotein-coupledreceptor84，简称GPR84)的配体分子。本专利技术所涉及的配体分子具有GPR84的拮抗活性，可以竞争性的抑制GPR84的激动剂引起的该受体的激活，可用于因GPR84高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的治疗，如多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎等。
技术介绍
GPR84(Gprotein-coupledreceptor84，G蛋白偶联受体84)是2001年Wittenberger等首次发现的中链脂肪酸(C9-C14)受体(J.Mol.Biol.2001,307,799-813)，GPR84主要表达在骨髓、外周血白细胞(包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)和脂肪细胞中。在脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)存在下，单核/巨噬细胞中的GPR84表达上调，中链脂肪酸可以通过GPR84显著上调巨噬细胞系RAW264.7细胞中IL-12p40亚基的表达，调节Th1细胞免疫应答，促进炎症发生，在多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)、炎症性肠病、关节炎等炎症性疾病的发生过程中起重要作用。此外，肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生与慢性炎症密切相关，当巨噬细胞侵润脂肪组织时可通过分泌细胞因子促进炎症反应的发生，同时脂肪细胞中GPR84表达会增加，显示GPR84也参与了脂肪酸代谢和免疫系统间的交叉调节。由于GPR84可以促进炎症发生，在炎症相关疾病的发生过程中起重要作用。因此通过GPR84拮抗剂来抑制该GPR84的活性，则可以治疗炎症相关疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎等。至今为止，GPR84的拮抗剂只有比利时Galapagos公司的两篇专利报道(WO2013/092791；WO2014/095798)。这两篇专利显示该类拮抗剂均具有二氢嘧啶异喹啉酮的结构母核。同年12月份，该公司报道GPR84拮抗剂GLPG1205(结构未公布)在葡聚糖硫酸钠(dextransulphatesodium,DSS)诱导的小鼠炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)模型中，口服剂量为3mg/kg/d时，即可明显缓解肠炎症状，效果与临床阳性用药环孢素(cyclosporin,20mg/kg/d)与柳氮磺胺吡啶(sulfazalazine,25mg/kg/d)相当(JCrohnsColitis2015,9Suppl1,S387；JCrohnsColitis2015,9Suppl1,S92-3)。GLPG1205的I期临床试验已于一年前完成，但该公司在2016年1月底报道，在IIa期临床试验中，GLPG1205对炎症性肠病的治疗效果与安慰剂无明显差异，此次临床试验宣布失败，具体结果将于今年下半年公布。GLPG1205将可能作为其它适应症的治疗药物继续开发。GLPG1205的临床试验受挫可能是该化合物本身的活性或类药性存在缺陷，GPR84依然是炎症性疾病靶向治疗的有效靶点。尽管目前GPR84的研究仍较为初步，其详细的病理学功能及其在免疫调节中的作用仍有待进一步阐明，但是具有高活性和高选择性的GPR84拮抗剂的发现，必将继续推动该受体的功能研究、靶点验证研究以及靶向该受体药物的研发。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的GPR84的拮抗剂及其制备方法和用途。本专利技术的第一方面，提供一种具有式I所示结构的化合物或药学上可接受的盐，式中，Y为O或S；Z为H，或以下金属的离子：Li、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al、Mn，或以下碱的共轭酸：NH3、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等；L3、L6各自独立地为O、S、NH或CH2；环A、B、C、D各自独立地为C6-C10芳环、C3-C10环烷烃环、C3-C10杂环烷烃环、C3-C10杂芳环；R1、R2、R3、R4各自独立地表示为环A、B、C、D上1-4个取代基，各取代基各自独立地为无、羟基、巯基、氨基、F、Cl、Br、I、-CrH2r-L7-CsH2s+1、-CrH2r-N(CtH2t+1)-CsH2s+1、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10杂芳基，上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH；L7各自独立地为O、S、NH，各r独立为0-6的整数，各s独立为0-6的整数，各t独立为1-6的整数；L2、L5各自独立地为无、CH、N；L1、L4各自独立地为无、CH、O、S、SO、SO2、-CH＝CH-、CO、-C(＝CH2)-、取代或未取代的C1～C6亚烷基、-NH-、-N(C1～C4烷基)-、C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基；表示单键或双键。在另一优选例中，环A、B、C、D各自独立地为苯环、C3-C6环烷烃环、C3-C6杂环烷烃环、C3-C6杂芳环。在另一优选例中，环A、B、C、D各自独立地为苯环、噻吩环、呋喃环、吡啶环、嘧啶环、噁唑环、噻唑环、吡唑环、吡咯环、呋喃环、环己烷环、环戊烷环或环庚烷环。在另一优选例中，R1、R2、R3、R4各自独立地表示为环A、B、C、D上1或2或3个取代基，各自独立地为无、取代或未取代的C1～C4烷基、-CrH2r-L7-CsH2s+1、-CrH2r-N(CtH2t+1)-CsH2s+1、羟基、巯基、氨基、F、Cl、Br；上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH，L7各自独立地为O、S、NH，各r独立为0-4的整数，各s独立为0-4的整数，各t独立为1-4的整数。在另一优选例中，L1、L4各自独立地为无、CH、O、S、SO、SO2、-CH＝CH-、CO、-C(＝CH2)-、取代或未取代的C1～C4亚烷基、-NH-、-N(C1～C3烷基)-、C3～C6环烷基或C3～C6氧杂环烷基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基。在另一优选例中，C3～C6氧杂环烷基为-C(二氧戊环)-。在另一优选例中，L2和/或L5为无时，与L3和/或L6相连的碳与环B和/或环D的碳形成-CH＝CH-。在另一优选例中，L2和/或L5为CH或N时，与L3和/或L6相连的碳与L2和/或L5形成-CH＝CH-或-CH＝N-。在另一优选例中，R1表示环A上1-2个取代基，各取代基各自独立地为无、-O(C1-C4)烷基、羟基、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C2H4COOH、-C2H4COOC2H5。在另一优选例中，R2表示环B上1-2个取代基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I所示结构的化合物或药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2017.03.06 CN 20171012820131.一种具有式I所示结构的化合物或药学上可接受的盐，式中，Y为O或S；Z为H，或以下金属的离子：Li、Na、K、Ca、Mg、Cu、Fe、Zn、Al、Mn，或以下碱的共轭酸：NH3、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇；L3、L6各自独立地为O、S、NH或CH2；环A、B、C、D各自独立地为C6-C10芳环、C3-C10环烷烃环、C3-C10杂环烷烃环、C3-C10杂芳环；R1、R2、R3、R4各自独立地表示为环A、B、C、D上1-4个取代基，各取代基各自独立地为无、羟基、巯基、氨基、F、Cl、Br、I、-CrH2r-L7-CsH2s+1、-CrH2r-N(CtH2t+1)-CsH2s+1、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10杂芳基，上述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、氨基、-COOC1～C6烷基、-COOH；L7各自独立地为O、S、NH，各r独立为0-6的整数，各s独立为0-6的整数，各t独立为1-6的整数；L2、L5各自独立地为无、CH、N；L1、L4各自独立地为无、CH、O、S、SO、SO2、-CH＝CH-、CO、-C(＝CH2)-、取代或未取代的C1～C6亚烷基、-NH-、-N(C1～C4烷基)-、C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基；表示单键或双键。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A、B、C、D各自独立地为苯环、C3-C6环烷烃环、C3-C6杂环烷烃环、C3-C6杂芳环。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4各自独立地表示为环A、B、C、D上1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，谢欣，陈林海，张庆，肖瑜峰，杨慧，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31