毒蕈碱性受体拮抗剂的稳定水合物制造技术

本发明专利技术涉及毒蕈碱性受体拮抗剂的稳定的固体水合物，可用于治疗肠易激惹综合征、憩室病、食管弛缓不能、慢性阻塞性气道疾病、膀胱过动（包括尿失禁、尿急和尿频症状）、尿失禁、神经性尿急或频尿，治疗膀胱功能障碍、尿漏、由神经性膀胱、痉挛性或高张性膀胱导致的排尿疼痛或排尿困难，功能障碍性膀胱综合征、包括肠胃活动过强在内的肠胃障碍，以及对肠平滑肌细胞发挥松弛作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及毒蕈碱性受体拮抗剂(S)-2-{1--3-吡咯烷基}-2，2-二苯基乙酰胺的稳定固体水合物，所述拮抗剂也公知为达非那新(VII) 另外，本专利技术还涉及含有本专利技术水合物的药物组合物和所述水合物在药物中的用途。这类药物组合物与以下情形特别相关治疗需要毒蕈碱性受体拮抗剂的病症如肠易激惹综合征、憩室病、食管弛缓不能、慢性阻塞性气道疾病、包括尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过动、尿失禁、神经性尿急或频尿，治疗膀胱功能障碍、尿漏(urinary leakage)、由神经性膀胱、痉挛性或高张性膀胱导致的排尿疼痛或排尿困难，功能障碍性膀胱综合征、包括肠胃活动过强在内的肠胃障碍，以及对肠平滑肌细胞的松弛效果。欧洲专利0388054描述了一族作为毒蕈碱性受体拮抗剂的3-取代的吡咯烷衍生物，包括达非那新及其可药用盐。这类可药用盐包括酸加成盐，具体而言是盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯磺酸盐(besylate)、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。达非那新的氢溴酸盐对于医疗用途而言是优选的化合物。该盐由相应的无水游离碱制备。然而，与游离碱相关的问题在于它非常不稳定，贮存期仅为1个月。另外，就药用而言足够纯的形式的游离碱可能难以制备。令人惊讶的是，已经发现该问题可通过合成达非那新的水合物以转化成氢溴酸盐而不是采用该游离碱来制备氢溴酸盐得以解决。已发现该固体水合物可保持稳定远远超过1年。此外，还可达到适于药用的纯度水平。固体水合物向可药用氢溴酸盐的转化可经由容易的转化过程而实现。因此，本专利技术提供达非那新的稳定固体水合物。X-射线结晶学已显示，本专利技术的水合物可被分离为达非那新∶水化学计量比为1∶0.6至1∶1的化合物。更具体而言，本专利技术提供了式(IX)化合物 在一个优选实施方案中，式(IX)化合物通过使用单反射ATR(衰减全反射)进行的红外光谱而表征，该光谱在下列νmax(cm-1)处显示显著的吸收带3625、3516、3440、2948、2806、1699、1622、1597、1578、1488、1471、1445、1378、1353、1325、1312、1280、1242、1196、1152、1119、1102、1086、1024、981、939、925、900。式(IX)化合物还可通过使用铜辐射(λ＝0.15405nm)获得的X-射线粉末衍射图而表征，该衍射图在下列2θ角显示主峰8.39、10.519、13.272、13.693、15.908、16.289、16.855、19.637、21.135、21.55、21.722、23.006和26.284度。此外，还可通过差示扫描量热法(DSC)曲线表征，该曲线在101℃、20℃/min的扫描速率下显示陡峭的吸热峰。红外光谱法使用Nicolet Avatar 360 FT-IR分光光度计进行。使用单反射ATR(衰减全反射)对样品进行检测，其中分光光度计的扫描光谱范围为650cm-1至4000cm-1。使用SIEMENS D5000 X-射线粉末衍射仪获得PXRD数据，该衍射仪装配有自动样品转换装置、θ-θ测角器、自动光束发散狭缝、二次单色仪(secondary monochromator)和闪烁计数器。通过将粉末压实到硅片样品装置上而制备用于分析的样品。旋转每一样品，同时使用铜K-α1X-射线(波长＝1.5406埃)辐照，X-射线管在40kV/40mA下操作。使用以步进扫描模式运行的测角器进行分析，其中该模式设定为在2°-45°的2θ范围内，每步0.02°，计数5秒。使用装配有自动样品转换装置的PerkinElmer DSC-7仪器进行DSC。精确称量约3mg样品，置于50微升铝盘中，并用穿孔盖卷边密封。在氮气吹扫下将样品以20℃/min的速率在40℃-250℃内加热。本专利技术还提供包含如上所述的本专利技术水合物以及可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。另外，本专利技术提供如上所述的本专利技术水合物或如上所述的包含本专利技术水合物的药物组合物作为药物的用途。再进一步，本专利技术提供如上所述的本专利技术水合物或如上所述的包含本专利技术水合物的药物组合物在制备用于治疗性或预防性治疗毒蕈碱性受体拮抗剂适用的医学病症的药物中的用途。这类病症为肠易激惹综合征、憩室病、食管弛缓不能、慢性阻塞性气道疾病、包括尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过动，尿失禁、神经性尿急或频尿、治疗膀胱功能障碍、尿漏、由神经性膀胱、痉挛性或高张性膀胱导致的排尿疼痛或排尿困难，功能障碍性膀胱综合征、包括肠胃活动过强在内的肠胃障碍以及对肠平滑肌细胞的松弛影响。本专利技术还提供一种治疗哺乳动物以治疗或预防毒蕈碱性受体拮抗剂适用的医学病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的如上所述的本专利技术水合物或如上所述的包含本专利技术水合物的药物组合物。本专利技术还包括如上所述的本专利技术水合物的所有合适的同位素变体。如上所述的“本专利技术水合物的同位素变体”定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子替代。可引入如上所述的本专利技术水合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮和氧的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O和18O。如上所述的本专利技术水合物的某些同位素变体，例如其中引入了具有放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚，即3H和碳-14，即14C同位素由于它们易于制备和检测而特别优选。此外，用同位素如氘，即2H取代可提供某些治疗优点，这些优点源于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，因此在某些情况下是优选的。如上所述的本专利技术水合物的同位素变体通常可通过常规方法如通过示例性方法或通过随后使用合适试剂的适当同位素变体的实施例和制备例中描述的制备方法而制备。如上所述的本专利技术水合物可单独施用，但通常以与根据预计使用途径和标准药学实践而选择的合适的药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物施用。例如，如上所述的本专利技术水合物可以以片剂、胶囊剂、多粒子剂(multiparticulate)、凝胶剂、薄膜剂、卵剂(ovule)、酏剂、溶液剂或混悬剂形式经口服、口含或经舌下施用，所述剂型可含有矫味剂或着色剂，用于即释、延迟释放、调节释放、缓释或控释施用。如上所述的本专利技术水合物还可作为快速分散或快速溶解剂型或以高能分散体形式或作为包衣颗粒施用。如上所述的本专利技术水合物的合适制剂可根据需要呈包衣或非包衣形式。这些固体药物组合物，例如片剂，可含有赋形剂，如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；以及制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，还可包含润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。还可将类似类型的固体组合物用作明胶或HPMC胶囊剂中的填充物。在这方面，优选的赋形剂包括乳糖(lactose)、淀粉、纤维素、乳糖(milk sugar)或高分子量聚乙二醇。对于水悬剂和/或酏剂，可将如上所述的本专利技术水合物与各种甜味剂或矫味剂、着色本文档来自技高网...

【技术保护点】
达非那新的稳定的固体水合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PJ邓恩，JG马修斯，TJ纽伯里，G奥康纳，
申请(专利权)人：诺瓦提斯国际药物有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]