用于治疗疼痛、阿尔茨海默病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂制造技术

本发明专利技术制备了式Ⅰ的化合物或其可药用盐以及包括所述化合物的药物组合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、ｍ和ｎ如说明书中所定义。它们可用于治疗、特别是用于治疗疼痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及毒蕈碱性受体(muscarinic receptors)的激动剂。本专利技术还提供含有所述激动剂的组合物以及使用所述激动剂用于治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。具体地说，本专利技术涉及可有效治疗疼痛、阿尔茨海默病和/或精神分裂症的化合物。
技术介绍
神经递质乙酰胆碱两种类型的胆碱能受体结合烟碱性受体的离子型家族(ionotropic familiy)和毒蕈碱性受体的亲代谢型家族(metabotropicfamily)。毒蕈碱性受体属于与质膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的大超家族，且显示出物种之间和受体亚型之间显著高度的同源性。这些M1-M5毒蕈碱性受体主导性地表达在副交感神经系统中，所述副交感神经系统对中枢组织和外周组织产生刺激性和抑制性的控制作用，并参与各种生理功能，包括心率、唤醒(arousal)、认知、感觉加工(sensory processing)和运动控制。 已经知道毒蕈碱激动剂例如毒蕈碱和皮罗卡品(pilocarpine)以及毒蕈碱拮抗剂例如阿托品一个多世纪，然而在寻找受体亚型选择性化合物方面的进展仍然不大，由此使得难以赋予单个受体特定的功能。例如，参见DeLapp，N.等人，＂Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the CentralNervous System，＂J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353页(2000)；Hulme，E.C.等人，＂Muscarinic Receptors Subtypes，＂Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673页(1990)；Caulfield，M.P等人，＂Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function＂，Pharmacol.Ther.，58，第319-379页(1993)；Caulfield，M.P.等人，International Union of Pharmacology.XVII.Classification ofMuscarinic Acetylcholine Receptors，＂Pharmacol.Rev.，50，第279-290页(1998)。 毒蕈碱性受体家族是用于各种疾病的多种药理试剂的作用靶标，所述的药理试剂包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、阿尔茨海默病(AchE抑制剂)和疼痛的前导药物(leading drug)。 例如，直接作用的毒蕈碱性受体激动剂已经在多种急性疼痛的动物模型中显示出了抗感受伤害作用(antinociceptive)(Bartolini A.，Ghelardini C.，Fantetti L.，Malcangio M.，Malmberg-Aiello P.，Giotti A.Role of MuscarinicReceptor subtypes in central antinociception.Br.J.Pharmacol.10577-82，1992.；Capone F.，Aloisi A.M.，Carli G.，Sacerdote P.，Pavone F.Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrineresponses to formalin pain in male rats.Brain Res.830292-300，1999.)。 几项研究已经调查了毒蕈碱性受体激活在慢性疼痛病症或神经性疼痛病症中的作用。在这些研究中，当对神经性疼痛的大鼠脊柱结扎模型鞘内给药后，胆碱能紧张性(cholinergic tone)的直接和间接升高表明了可以改善触觉异常性疼痛，并且这些作用再次被毒蕈碱拮抗剂逆转(Hwang J.-H.，Hwang K.-S.，Leem J.-K.，Park P-H.，Han S.-M.，Lee D.-M.The antiallodyniceffects ofintrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain.Anesthesiology 90492-494，1999；Lee E.J.，Sim J.Y，Park J.Y.，Hwang J.H.，Park P H.，Han S.M.Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergisticantiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury.Can J Anaesth 49178-84，2002.)。因此，直接或间接激活毒蕈碱性受体已经表明了，既可以引起急性止痛活性，还可以改善神经性疼痛。由于在对人给药时，毒蕈碱激动剂和ACHE-Is倾向于诱导多血症不利事件，因而毒蕈碱激动剂和ACHE-Is的临床应用并不广泛。不希望的副作用包括过度流涎症(excessive salivation)和发汗、胃肠道蠕动加强和心动过缓等不利事件。这些副作用与毒蕈碱性受体家族在整个身体内的遍在表达(ubiquitous expression)有关。
技术实现思路
迄今为止，已经从各类物种中克隆出五种毒蕈碱性受体亚型(M1-M5)并且对它们进行了测序，它们在体内微分分布(differential distribution)。 因此，需要提供可以选择性调节例如控制中枢神经功能的毒蕈碱性受体，而不激活控制心脏、胃肠道或腺功能的毒蕈碱性受体的分子。 也需要治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。 还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。 术语＂Cm-n＂或＂Cm-n基团＂是指任何具有m至n个碳原子的基团。 术语“烷基”指含有1至约12个碳原子的饱和单价直链或支链烃基。烷基的说明性实例包括但不限于C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，以及更长链烷基例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。 术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键且含有至少2个、至多约12个碳原子的单价直链或支链烃基。烯基的双键可以是非共轭的，或者与另一不饱和基团共轭。适宜的烯基包括但不限于C2-6烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。 术语“环烷基”是指含有至少3个、至多约12个碳原子的饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｒ↑［１］选自氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［１－６］烷基－羰基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基，Ｃ↓［６－１０］芳基，Ｃ↓［２－９］杂芳基，Ｃ↓［３－５］杂环烷基，Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［２－９］杂芳基－Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［３－５］杂环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基和Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基，Ｃ↓［１－６］烷基－羰基，Ｃ↓［１－６］烷基氨基羰基，Ｃ↓［６－１０］芳基，Ｃ↓［２－９］杂芳基，Ｃ↓［３－５］杂环烷基，Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［２－９］杂芳基－Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［３－５］杂环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基和Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基任选被一个或多个选自－ＣＮ，－ＳＲ，－ＯＲ，－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＯＲ，Ｒ，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ，－ＣＯ↓［２］Ｒ，－ＳＯ↓［２］Ｒ，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［２］，卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＮＲ↓［２］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↓［２］和－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↓［２］的基团取代；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基和Ｃ↓［１－６］烷氧基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烯基和Ｃ↓［１－６］烷氧基任选被一个或多个选自羟基，氨基，卤素，Ｃ↓［１－６］烷氧基和－ＣＮ的基团取代；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所连接的原子一起形成５至７元的Ｃ↓［２－６］杂环烷基或Ｃ↓［２－６］杂芳基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的原子一起形成５至７元的Ｃ↓［２－６杂］环烷基或Ｃ↓［２－６］杂芳基，其中所述Ｃ↓［２－６］杂环烷基或Ｃ↓［２－６］杂芳基任选被一个或多个选自Ｃ↓［６－１０］芳基，Ｃ↓［２－９］杂芳基，Ｃ↓［３－５］杂环烷基，Ｃ↓［６－１０］芳基－Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［２－９］杂芳基－Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［３－５］杂环烷基－Ｃ↓［１－３］烷基，－ＣＮ，－ＳＲ，－ＯＲ，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ，Ｒ，－ＣＯ↓［２］Ｒ，－ＳＯ↓［２］Ｒ，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［２］，卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＮＲ↓［２］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↓［２］和－Ｃ（＝...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：程云兴，米洛斯劳托马斯泽夫斯基，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]