本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的邻苯二甲酰亚氨基衍生物及其可药用盐，其中Ｘ为－Ｎ＝或－ＣＨ，且Ｒ↑［１］－Ｒ↑［４］和ｍ如说明书中定义。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物，其制备方法和其在制备用于治疗或预防ＭＡＯ－Ｂ抑制剂可能有益的疾病的药物中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I的邻苯二甲酰亚氨基衍生物 其中X是-N＝或-CH＝；R1是-CO-NR5R6；-CHR7-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-NR5R6，-(CH2)n-COOR8；-(CH2)n-CN；-CHR7-(CH2)n-CF3；-(CH2)n-NH-COR9；-(CH2)n-NH-COOR8；-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-四氢呋喃基；-(CH2)n-噻吩基或-(CH2)n-异噁唑基，其中所述杂环可以被C1-C6-烷基取代；-(CH2)n-苯基，其中的苯环可以被卤素或卤代-(C1-C6)-烷基取代；-(CH2)P-OR8；-(CH2)p-SR8；-(CH2)p-SO-R9；或-(CH2)n-CS-NR5R6；R2是氢；C1-C6-烷基；-(CH2)p-OR10；-(CH2)p-SR10；或苄基；R3是氢或C1-C6-烷基；R4是卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基；R5和R6彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；R7是氢、羟基或C1-C6-烷氧基；R8是氢或C1-C6-烷基；R9是C1-C6-烷基；R10是氢或C1-C6-烷基；m是1、2或3；n是0、1或2；且p是1或2；以及其可药用盐。现在发现通式I的化合物是选择性单胺氧化酶B抑制剂。单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是一种负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素，和痕量胺，例如苯基乙基胺，以及许多胺异生素的氧化脱氨基作用的含黄素酶。该酶存在两种形式，MAO-A和MAO-B，它们由不同基因编码(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988，85，4934-4938)并且在组织分布、结构和底物特异性上有所差异。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有较高的亲和性；而MAO-B的天然底物为苯基乙基胺和酪胺。多巴胺被认为通过这两种同工型氧化。MAO-B广泛分布于多种组织内，包括脑(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。脑MAO-B活性似乎随年龄而增高。这种增高归因于与老化有关的神经胶质增生(C.J.Fowler等，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。另外，患有阿耳茨海默氏病的患者的脑内MAO-B活性明显增高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol.1989，38，555-561)并且已经发现其在老年斑四周的星形胶质细胞中高度表达(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。就此而论，由于MAO对一级单胺的氧化脱氨基作用产生NH3、醛和H2O2，它们是具有确定或潜在毒性的试剂，人们提出了选择性MAO-B抑制剂在治疗痴呆和帕金森氏病中的用途的理论。对MAO-B的抑制导致多巴胺的酶促灭活的减弱并由此延长多巴胺能神经元中神经递质的有效性。与老化和阿耳茨海默氏病及帕金森氏病有关的变性过程还可以归因于由于MAO活性降低和进而在MAO-B作用下H2O2的形成增多造成的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可能通过同时减少氧自由基的生成并提高脑中单胺的水平而起作用。由于以上提到的MAO-B在神经性疾病中的可能的作用，人们非常感兴趣的是获得有效和选择性的抑制剂，其能够控制这种酶促活性。在例如D.Bentue-Ferrer等人，CNS Drugs 1996，6，217-236中讨论了一些已知MAO-B抑制剂的药理学。不可逆和非选择性MAO抑制剂活性的一个主要局限是必须注意饮食，这是因为当在饮食中摄入酪胺时有诱发高血压危象的危险，以及与其它药物相互作用的可能性(D.M.Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，这些副作用对于可逆和选择性MAO抑制剂、特别是MAO-B抑制剂来说并不常见。因此，需要具有高度选择性且没有对该酶选择性低的不可逆MAO抑制剂的典型副作用的MAO-B抑制剂。本专利技术的目的是提供具有上述优点的化合物。已经发现本专利技术的式I化合物和其可药用盐是潜在的高度选择性MAO-B抑制剂。本专利技术的主题还涉及基于本专利技术的式I化合物的药物，式I化合物和其可药用盐的制备方法，以及式I化合物在控制或预防可通过单胺氧化酶B抑制剂进行调节的疾病中的用途及其用于生产相应药物的用途。本专利技术中使用的通用术语的下列定义无论该术语单独或结合出现时均适用。必须注意，说明书和权利要求书中使用的单数形式″一个″、″一种″和″该″均包括复数形式，除非文中另外清楚地指出。本申请中使用的术语″C1-C6-烷基″(″低级烷基″)表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，优选具有1-4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘。″卤代-(C1-C6)-烷基″或″卤代-(C1-C6)-烷氧基″分别是指在任意位点被一个或多个在此所述的卤素原子取代的在此所述的低级烷基或低级烷氧基。卤代烷基残基的实例包括但不限于，1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。″卤代烷氧基″包括三氟甲氧基。″C1-C6-烷氧基″是指基团-O-R，其中R为在此定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。化合物的″可药用盐″是指药学上可接受的盐，它们通常是安全、无毒的并且没有生物学或其它方面的不良作用，并且具有母体化合物的所需药理学活性。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。所述的盐包括(1)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐；或与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等的酸加成盐；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时生成的盐；或与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。应当理解所有可药用盐包括同一酸加成盐的溶剂加合形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。在本专利技术的化合物中，某些式I的化合物或其可药用盐是优选的。优选的式I化合物是其中X为-CH＝的化合物。尤其优选如下式I的化合物，其中R1为-CO-NR5R6或-CHR7-(CH2)n-CO-NR5R6，并且其中R5和R6彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，R7为氢、羟基或C1-C6-烷氧基且n为0、1或2。此类化合物的实例如下2--乙酰胺，(S)-2--丙酰胺，(S)-2--3-羟基-丙酰胺，(R)-2--丙酰胺，2--丙酰胺，(2--乙酰胺和2--3-羟基-丙酰胺。还优选如下式I的化合物，其中R1为-(CH2)n-N本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｘ是－Ｎ＝或－ＣＨ＝； Ｒ↑［１］是－ＣＯ－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；－ＣＨＲ↑［７］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］， －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＯＲ↑［８］； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＮ； －ＣＨＲ↑［７］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＦ↓［３］； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－ＣＯＲ↑［９］； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－ＣＯＯＲ↑［８］； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－哌啶基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－吗啉基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－四氢呋喃基； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－噻吩基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－异噁唑基，其中所述杂环可以被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基取代； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－苯基，其中的苯环可以被卤素或卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基取代； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＯＲ↑［８］； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＳＲ↑［８］； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＳＯ－Ｒ↑［９］；或 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＳ－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］； Ｒ↑［２］是氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＯＲ↑［１０］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＳＲ↑［１０］；或苄基； Ｒ↑［３］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基； Ｒ↑［４］是卤素、卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基或卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基； Ｒ↑［７］是氢、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基； Ｒ↑［８］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基； Ｒ↑［９］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基； Ｒ↑［１０］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基； ｍ是１、２或３； ｎ是０、１或２；且 ｐ是１或２； 以及其可药用盐。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A西素拉，RM罗德里格斯萨尔米恩托，AW托马斯，R维勒，
申请(专利权)人：A西素拉，RM罗德里格斯萨尔米恩托，AW托马斯，R维勒，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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