异喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的异喹啉衍生物及其可药用盐，其中Ｙ是＞Ｃ＝Ｏ或－ＣＨ↓［２］－，Ｚ是＞Ｃ＝Ｏ或－ＣＨ↓［２］－，并且Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和ｍ如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物、它们的制备方法及其在制备用于治疗或预防其中ＭＡＯ－Ｂ抑制剂可能有益的疾病的药物中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式I的异喹啉衍生物及其可药用盐 其中Y是＞C＝O或-CH2-；Z是＞C＝O或-CH2-；R1是氢；或者是下式的基团 其中R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；-(CH2)n-CN；-(CH2)p-OR8；-(CH2)n-NR6R7、-(CH2)n-CF3；-(CH2)n-NH-COR9；-(CH2)n-NH-COOR8；-(CH2)n-四氢呋喃基；-(CH2)p-SR8；-(CH2)p-SO-R9；或-(CH2)n-CS-NR5R6；R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；R8是氢或C1-C6-烷基；R9是C1-C6-烷基；m是1、2或3；n是0、1或2；且p是1或2；R2各自独立地选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基。现已发现，通式I的化合物是选择性的单胺氧化酶B抑制剂。单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是一种负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素，和痕量胺，例如苯基乙基胺，以及许多胺异生素的氧化脱氨基作用的含黄素酶。该酶存在两种形式，MAO-A和MAO-B，它们由不同基因编码(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988，85，4934-4938)并且在组织分布、结构和底物特异性上有所差异。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有较高的亲和性；而MAO-B的天然底物为苯基乙基胺和酪胺。多巴胺被认为通过这两种同工型氧化。MAO-B广泛分布于多种组织内，包括脑(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。脑MAO-B活性似乎随年龄而增高。这种增高归因于与老化有关的神经胶质增生(C.J.Fowler等，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。另外，患有阿耳茨海默氏病的患者的脑内MAO-B活性明显增高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol.1989，38，555-561)并且已经发现其在老年斑四周的星形胶质细胞中高度表达(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。就此而论，由于MAO对一级单胺的氧化脱氨基作用产生NH3、醛和H2O2，它们是具有确定或潜在毒性的试剂，人们提出了选择性MAO-B抑制剂在治疗痴呆和帕金森氏病中的用途的理论。对MAO-B的抑制导致多巴胺的酶促灭活的减弱并由此延长多巴胺能神经元中神经递质的有效性。与老化和阿耳茨海默氏病及帕金森氏病有关的变性过程还可以归因于由于MAO活性降低和进而在MAO-B作用下H2O2的形成增多造成的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可能通过同时减少氧自由基的生成并提高脑中单胺的水平而起作用。由于以上提到的MAO-B在神经性疾病中的可能的作用，人们非常感兴趣的是获得有效和选择性的抑制剂，其能够控制这种酶促活性。在例如D.Bentue-Ferrer等人，CNS Drugs 1996，6，217-236中讨论了一些已知MAO-B抑制剂的药理学。不可逆和非选择性MAO抑制剂活性的一个主要局限是必须注意饮食，这是因为当在饮食中摄入酪胺时有诱发高血压危象的危险，以及与其它药物相互作用的可能性(D.M.Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，这些副作用对于可逆和选择性MAO抑制剂、特别是MAO-B抑制剂来说并不常见。因此，需要具有高度选择性且没有对该酶选择性低的不可逆MAO抑制剂的典型副作用的MAO-B抑制剂。本专利技术的目的是提供式I化合物及其可药用盐、作为药物活性物质的上述化合物及其生产方法。本专利技术还涉及含有本专利技术化合物的药物及其生产方法，以及该化合物在控制或预防可通过单胺氧化酶B抑制剂进行调节的疾病中的用途及其用于生产相应药物的用途。本专利技术中使用的通用术语的下列定义无论该术语单独或结合出现时均适用。必须注意，说明书和权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”均包括复数形式，除非文中另外清楚地指出。本申请中使用的术语“C1-C6-烷基”(“低级烷基”)表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，优选具有1-4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。“卤代-(C1-C6)-烷基”或“卤代-(C1-C6)-烷氧基”分别是指在任意位点被一个或多个在此所述的卤素原子取代的在此所述的低级烷基或低级烷氧基。卤代烷基残基的实例包括但不限于，1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。“卤代烷氧基”包括三氟甲氧基。“C1-C6-烷氧基”是指基团-O-R，其中R为在此定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。化合物的“可药用盐”是指药学上可接受的盐，它们通常是安全、无毒的并且没有生物学或其它方面的不良作用，并且具有母体化合物的所需药理学活性。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。所述的盐包括(1)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐；或与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等的酸加成盐；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时生成的盐；或与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。应当理解所有可药用盐包括同一酸加成盐的溶剂加合形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。“异构体”是分子式相同但是其原子结合的性质或顺序不同或者其原子的空间排列不同的化合物。其原子的空间排列不同的异构体称之为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，为不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”，或者有时称之为光学异构体。与4个不相同的取代基相连的碳原子称为“手性中心”。“手性化合物”是指具有一个手性中心的化合物。它有两种手性相反的对映体形式并且可以以单个对映异构体或对映异构体的混合物的形式存在。含有等量相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。当存在手性中心时，该立体异构体可以用手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。与考虑的手性中心相连的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则排序(Cahn等人，Angew.Chem.，1966，78，413；Cahn和Ing本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其可药用盐＊＊＊Ⅰ其中Ｙ是＞Ｃ＝Ｏ或－ＣＨ↓［２］－；Ｚ是＞Ｃ＝Ｏ或－ＣＨ↓［２］－；Ｒ↑［１］是氢；或者是下式的基团＊＊＊ａ其中Ｒ↑［３］是－（ＣＨ↓ ［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＯＲ↑［８］；－ＣＨＲ↑［９］－ＣＯＯＲ↑［８］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＮ；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＯＲ↑［８］； －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＦ↓［３］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－ＣＯＲ↑［９］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－ＣＯＯＲ↑［８］；－（ＣＨ↓［ ２］）↓［ｎ］－四氢呋喃基；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＳＲ↑［８］；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＳＯ－Ｒ↑［９］；或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＳ－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［４］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］－烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＯＲ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＳＲ↑［８］或苄基；Ｒ↑［５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＯＲ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＳＲ↑［８］ 或苄基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］彼此独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；Ｒ↑［８］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；Ｒ↑［９］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基；ｍ是１、２或３；ｎ是０、１或２；且　 　ｐ是１或２；Ｒ↑［２］各自独立地选自卤素、卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氧基或卤代－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A西素拉，RM罗德里格斯萨尔米恩托，M斯卡洛内，AW托马斯，R维勒，
申请(专利权)人：A西素拉，RM罗德里格斯萨尔米恩托，M斯卡洛内，AW托马斯，R维勒，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]