The present invention provides the compounds of formula (I) and their salts described herein and their use in the treatment of diseases related to Raf kinase activity. The present invention also provides pharmaceutical compositions containing these compounds and compositions containing these compounds and other therapeutic adjuvants.
【技术实现步骤摘要】
作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物本申请为分案申请,原申请的申请号为201480011417.6,申请日为2014年3月13日,优先权日为2013年3月14日,专利技术名称为“作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物”。
本专利技术提供了能够抑制Raf激酶的化合物,因此可以用于治疗与过度Raf激酶活性有关的某些疾病,包括细胞增殖性疾病,例如癌症。本专利技术还提供了含有这些化合物的药用组合物以及使用这些化合物治疗病症包括癌症的方法。
技术介绍
蛋白激酶与非常复杂的信号级联有关,这些信号级联调节着大部分细胞功能,包括细胞存活和增殖。已经对这些信号通路进行了大量研究,特别是由于细胞功能失调导致的疾病,例如癌症。已经对分裂素-激活的蛋白激酶(MAPK)级联进行了深入地研究,例如,在该通路中的激酶(例如RAS、RAF、MEK和ERK)研究被开发利用为药物研发的靶点。在很大一部分恶性肿瘤中发现了突变的B-Raf(超过所有肿瘤的30%,黑素瘤的40%),能够抑制常规B-Raf突变型(V600E,一种在多种癌症中发现的激活的突变,特别是皮肤恶性黑素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和卵巢癌)的多个候选药物已有报道,包括GDC-0879、PLX4032和PLX4720,而其它靶向C-Raf或B-Raf(或它们两者)的抑制剂包括索拉菲尼、XL281RAF265和BAY43-9006。这些示例证明能够抑制B-Raf或C-Raf的化合物可以用于治疗各种癌症。MAPK信号级联包括RAS、Raf、MEK和ERK激酶,它们实际上是一组相关的蛋白质。因为它们作为信号转导级联共同发挥作用,不同数目的激酶及其各种 ...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其可药用的盐:
【技术特征摘要】
2013.03.14 US 61/783,5581.式(I)化合物或其可药用的盐:其中Z1为O、S、S(=O)或SO2;Z2为N、S或CRa,其中Ra为H、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基;R1为CN、卤素、OH、C1-4烷氧基或C1-4烷基,其任选被1-3个选自卤素、C1-4烷氧基、CN和羟基的基团取代;环B选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、嘧啶酮、吡嗪酮、哒嗪酮和噻唑,其每一个任选被多至2个选自下列的基团取代:卤素、OH、CN、C1-4烷基、C2-4链烯基、-O-(C1-4烷基)、NH2、NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-SO2R2、NHSO2R2、NHC(O)R2、NHCO2R2、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、-O-C3-6环烷基、-O-(5-6元杂芳基)、C4-8杂环烷基和-O-(4-8元杂环烷基),其中每个杂环烷基和杂芳基含有多至3个选自N、O和S杂原子作为环成员,其中每个C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基和4-8元杂环烷基任选被多至3个选自下列的基团取代:氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)1-2Q,其中Q为OH、C1-4烷氧基、-CN、NH2、-NHR3、-N(R3)2、-SO2R3、NHSO2R3、NHC(O)OR3或NHC(O)R3;每个R2和R3独立为C1-4烷基;且环B任选与含有多至2个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳族或非芳族环稠合,其中所述5-6元环可以被下列基团取代:卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基,并且如果稠合环是非芳族的,那么取代基还可以包括氧代;每个Y独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素、氧代、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4、-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基)和咪唑,或者环A上的两个Y基团任选一起形成与环A稠合或桥接的环,其中所述稠合或桥接的环任选含有选自N、O和S的杂原子作为环成员,并且任选被多至2个选自下列的基团取代:C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、卤素、氧代、-(CH2)pOR4、-(CH2)pN(R4)2、-(CH2)pNHC(O)R4和-(CH2)pNHCOO(C1-4烷基);每个R4独立为H或C1-4烷基;每个p独立为0、1或2;q为0、1或2;Z3、Z4和Z5独立选自CH和N,并任选为NO;L为-C(=O)-NR4-[CY]或-NR4-C(=O)-[CY],其中[CY]表示L的原子与CY的连接点;且CY为选自下列的芳族环:苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、噻唑、异噻唑、唑、吡唑和异唑,其中所述环任选噻吩、咪唑、唑酮或吡咯环稠合;且CY被多至2个选自下列的基团取代:卤素、CN、R5、OR5、SO2R5、-S(=NH)(=O)R5、OH、NH2、NHR5和-N(R5)2;其中每个R5独立为C1-4烷基、C2-4链烯基、C4-6杂环基、含有多至3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基或C3-8环烷基,且其中R5任选被多至4个选自下列的基团取代:氧代、卤素、CN、R6、OH、OR6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHSO2R6、NHCOOR6、NHC(=O)R6、-CH2OR7、-CH2N(R7)2,其中每个R6独立为C1-4烷基,并且每个R7独立为H或C1-4烷基;同一氮原子...
【专利技术属性】
技术研发人员:R·阿韦尔萨,P·A·巴尔桑蒂,M·布格尔,M·P·狄龙,A·迪皮萨,胡成,Y·娄,G·尼希古奇,潘越,V·波利亚科夫,S·拉默西,A·里科,L·塞蒂,A·史密斯,S·苏布拉马尼安,B·塔夫特,H·塔纳,万里凤,N·尤素夫,
申请(专利权)人:诺华股份有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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