The invention relates to the field of drug synthesis, and discloses a preparation method of 5 brominated 2 chloro chloro N cycacylpyrimidines. The invention is for the first time using 5 bromide bromide two chlorpyrimidine as raw material, through the ammonification and alkylation of two steps to produce 5 bromide 2 polychlorinated N chloro chlorpyrimidine 4 polyamide, with little side reaction and high yield and high purity. The quality is stable. The absence of cyclopentamine has overcome the shortcoming that it is easy to produce difficult to separate by-products when cyclopentamine is used as aminating agent.
【技术实现步骤摘要】
一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域,尤其涉及一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法。
技术介绍
5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺是药物帕泊昔利布(Palbociclib)和瑞泊昔利布(Ribociclib)的重要中间体,结构如式I所示。帕泊昔利布和瑞泊昔利布属于口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂,能够对癌细胞的疯狂增殖起到决定性的抑制作用,对绝经后女性的晚期乳腺癌有良好的治疗效果。专利WO2008032157、WO2014128588、WO2016030439以及文献Org.ProcessRes.Dev.2016,20,1191-1202中报道5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺合成路线如下:以式III所示的5-溴-2,4-二氯嘧啶为原料,经过环戊胺取代得到如式I所示的5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺。该条路线使用到了环戊胺作为氨基化试剂,而环戊胺的生产过程中会产生大量的污染,目前已经受到管制,且在反应中容易发生2位上的取代,生成较难分离的5-溴-4-氯-N-环戊基嘧啶-2-胺,因此,如何发展一种绿色环保、操作简单、成本低廉的方法替代环戊胺法制备5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺是目前急需实现的难题。
技术实现思路
为了解决上述技术问题,本专利技术提供了一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法,本专利技术首次以5-溴-2,4-二氯嘧啶为原料,经过氨化、烷基化两步制得5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺,副反应少,收率、纯度高,质量稳定。没有使用环戊胺 ...
【技术保护点】
1.一种5‑溴‑2‑氯‑N‑环戊基嘧啶‑4‑胺的制备方法,其特征在于合成路线如下:
【技术特征摘要】
1.一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法,其特征在于合成路线如下:其中,solventA表示有机溶剂A,solventB表示有机溶剂B,Cusalt表示铜催化剂,Base表示碱性条件。2.如权利要求1所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法,其特征在于具体包括以下步骤:(1)将式III所示化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶和氨水混溶于有机溶剂A中,于0~40℃反应3~12小时,得到如式II所示4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶;(2)将式II所示化合物4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶、铜催化剂和卤代环戊烷混溶于有机溶液B中,在碱性条件下,于20~100℃反应6~20小时,反应结束后,反应混合物经后处理得到如式I所示的5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺。3.如权利要求1或2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述有机溶剂A为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种,有机溶剂A的质量用量为化合物III的2~20倍。4.如权利要求2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,反应温度为10~30℃,反应时间为5~8小时。5.如权利要求2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,化合物III、氨水的物质的量之比为1∶1.0~4.0。6.如权利要求1或2所述的一种5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备方法,其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员:周永富,凌飞,方璐,钟为慧,邵建平,杨海刚,
申请(专利权)人:杭州福斯特药业有限公司,浙江工业大学,
类型:发明
国别省市:浙江,33
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