The invention discloses a method for synthesizing an intermediate impurity of rosuvastatin calcium. 4 (4, fluoro phenyl) 6 (4) [(N] methyl sulfonyl) amino] pyrimidine 5 carboxylic acid methyl ester (2) is reduced to 4 (4 fluorinated fluorphenyl) 6 isopropyl 2 (2) [(N methyl sulfonyl) amino] pyrimidine amino] pyrimidine 5 methanol (3); compounds (3) Propyl 2 [methyl (methyl sulfonyl) amino] pyrimidine (4); compound (4) and 4 (4 fluorinated fluorphenyl) 6 isopropyl 2 methanol (3 (3)) coupling generation of N, N'(two (two (two (Ya Jiaji)) double (4, 4 (4 fluorinated fluorphenyl) isopropyl isopropylpyrimidine 4 sulfonamide))) double (N methyl methanesulfamide))) (1) (1) the synthesis of high purity rosuvastatin calcium intermediate impurities can be used as a standard impurity in the detection and analysis of rosuvastatin calcium material, thus improving the accuracy and determination of the impurities in the detection and analysis of rosuvastatin calcium raw material. The method provided by the invention is easy to operate, and the yield of the product is 65% +. 5%, the purity of HPLC is more than 99%.
【技术实现步骤摘要】
瑞舒伐他汀钙中间体杂质的合成方法
本专利技术属于化学制药
,具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质N,N'-(5,5'-(氧二(亚甲基))双(4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5,2-二基))双(N-甲基甲磺酰胺)的合成方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙是一种抗高血脂症药,属HMG-CoA还原酶抑制剂,适用于原发性高胆固醇血症(Ⅱa型,包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性脂血障碍(Ⅱb型)患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗;本品可降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酸酯和ApoB,增加HDL-胆固醇;也适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者,可单独使用或配合节食或其他降脂手段(如LDL去除法)使用。瑞舒伐他汀钙是目前上市降血脂药物中降脂作用最强、调脂功效最全面的他汀类药物,比目前世界公认疗效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白胆固醇和提高高密度脂蛋白的作用,并且具有更好的耐受性、副作用更低和独特的药代动力特征,半衰期约20h,每天只需服用一次。瑞舒伐他汀钙由阿斯利康公司开发研制,已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。瑞舒伐他汀钙的化学名称为:(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙。瑞舒伐他汀钙的主要作用部位是肝-降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀钙增加了肝LDL细胞表面受体数目,促进LDL的吸收和分解代谢,抑制了VLDL的肝合成,由此降低VLDL和LDL微粒的总数。杂质N,N'-(5,5'-(氧二(亚甲基))双(4-(4-氟苯基)-6-异丙基 ...
【技术保护点】
1.瑞舒伐他汀钙中间体杂质的合成方法,其特征在于:所述杂质为N,N'‑(5,5'‑(氧二(亚甲基))双(4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基嘧啶‑5,2‑二基))双(N‑甲基甲磺酰胺)(1),包括如下步骤:(1)、4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑羧酸甲酯(2)为起始原料,生成4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑甲醇(3);(2)、化合物(3)溴代后生成5‑(溴甲基)‑4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶(4);(3)、化合物(4)再与4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑甲醇(3)生成N,N'‑(5,5'‑(氧二(亚甲基))双(4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基嘧啶‑5,2‑二基))双(N‑甲基甲磺酰胺)(1);合成路线如下:
【技术特征摘要】
1.瑞舒伐他汀钙中间体杂质的合成方法,其特征在于:所述杂质为N,N'-(5,5'-(氧二(亚甲基))双(4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5,2-二基))双(N-甲基甲磺酰胺)(1),包括如下步骤:(1)、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯(2)为起始原料,生成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(3);(2)、化合物(3)溴代后生成5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶(4);(3)、化合物(4)再与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇(3)生成N,N'-(5,5'-(氧二(亚甲基))双(4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5,2-二基))双(N-甲基甲磺酰胺)(1);合成路线如下:2.根据权利要求1所述瑞舒伐他汀钙中间体杂质的合成方法,其特...
【专利技术属性】
技术研发人员:郑剑波,翟富民,花海堂,包华兰,石文革,
申请(专利权)人:江苏悦兴医药技术有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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