HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法技术

HMG‑CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法，涉及一种他汀类药物化合物的制备方法，合成路线如下所示：

Preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and their intermediates

The invention relates to a method for the preparation of HMG CoA reductase inhibitors and intermediates, and relates to a preparation method of statin compounds.

【技术实现步骤摘要】
HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法
本专利技术涉及一种他汀类药物化合物的制备方法，特别涉及降血脂药瑞舒伐他汀钙的制备方法。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，化学结构式如下：目前关于瑞舒伐他汀钙的合成报道的路线较多，如中国专利申请CN200510038203.0,CN1821242或CN103025727公开的路线，这些专利申请公开的合成路线冗长，工艺条件苛刻，制备成本高，而且合成路线多步合成中间体为油状物且需柱层析，不适合大规模工业生产；且大多合成工艺采用Witig反应，对Z/E选择性控制较差。总体而言，目前的合成路线存在的技术问题有合成路线复杂，中间体为油状物难以质控纯化，且E/Z选择性低，产品纯化难度大，需要多次纯化，终产率低。
技术实现思路
针对现有技术不足，本专利技术提供一种制备瑞舒伐他汀钙及其中间体的新路线。本专利技术一方面提供一种瑞舒伐他汀钙，式(VI)所示化合物的制备方法，合成路线如下所示：其包括以下步骤：步骤1)式(III)所示化合物与式(C3)所示化合物在四氢呋喃(THF)中，在强碱的作用下反应制得式(IV)所示化合物；步骤2)往式(IV)所示化合物中加入稀酸溶液，搅拌1至24小时后加入稀碱溶液，再搅拌数分钟后进行后处理制得式(V)所示化合物水溶液；步骤3)往步骤2)制得的式(V)所示化合物水溶液加入纯化水，控温至30-35℃，滴加乙酸钙溶液，滴加完毕，搅拌30min，控温至10-30℃，离心，纯化水淋洗甩干，得瑞舒伐他汀钙湿精品。进一步地，步骤1)所述强碱为叔丁醇碱金属化合物，如叔丁醇钾、叔丁醇钠等，每当量的式(III)所示化合物，需要3.0至4.5eq的强碱，所述强碱在氮气保护下降温至-40±5℃滴加；所述THF的加入量为15mL/1g的式(III)所示化合物；步骤1)的反应温度为20-30℃。进一步地，步骤2)的反应温度为25-30℃，步骤2)在THF中进行，THF的用量为6-10mL/1g的式(IV)所示化合物；所述稀酸溶液为3％HCl，加入量约为0.5eq；所述稀碱溶液为5％NaOH，用量约为1.5eq。进一步地，步骤3)所述纯化水的用量为12-14mL/1g的式(IV)所示化合物，所述乙酸钙溶液质量分数为3.5％。本专利技术另一方面提供式(III)所示化合物的制备方法，其合成路线如下所示：其包括以下步骤：步骤a)在25±5℃向反应器中加入式(I)所示化合物和二氯甲烷(DCM)，用量为4.5mL/1g的式(I)所示化合物，搅拌，分批加入1.2eqCDI，氮气保护下搅拌1h，降温至10±5℃，分批加入1.1eq的O-甲基羟胺盐酸盐，加入完毕，升温至25±5℃，反应至完毕。步骤b)向步骤a)所得产物中加入异丙醇，用量为4mL/1g的式(I)所示化合物，搅拌溶解，加入0.05eq七钼酸铵，降温至10±5℃，慢慢滴加4eq的30％双氧水，滴加完毕，继续搅拌1h，控温至25±5℃进行反应。本专利技术制备瑞舒伐他汀钙的合成路线引入了一种具有H2N-O-R(R为烷基)基团的含酰胺键的新化合物作为关键中间体，采用该中间体，在JULIA成烯步骤，使E/Z选择性得到改善，且合成路线简短，关键中间体皆为固体，便于产品纯化及物料科学投放反应，从而得到高产率、高纯度产品，终产品只需一次纯化HPLC纯度达99.9％，每一步产率在90％以上。目前关于JULIA成烯反应大多需要超低温和价格较贵的强碱，本合成路线所用物料皆为价格低廉或常规易得的试剂，且成烯反应在相对较高的温度下反应，使操作简单，成本低，污染小，工艺稳定。本专利技术还公开以下新化合物：本专利技术上下文中，CDI是N,N'-羰基二咪唑；eq表示当量；10±5℃表示5℃至15℃具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本专利技术作进一步的详细说明。实施例1式(III)所示化合物的制备1.式(II)所示化合物的制备30℃向50mL单颈烧瓶中加入式(I)所示化合物(319g)和DCM(800mL)，搅拌，分批加入CDI(136g)，氮气保护下搅拌1h，降温至10±5℃，分批加入O-甲基羟胺盐酸盐(53.9g)，加入完毕，升温至30℃，反应至式(I)所示化合物≤2.0％，加入水(800mL)，搅拌15min，分液弃水相，有机相再次经水(800mL)洗涤，35℃减压蒸馏除去二氯甲烷，所得油状产物直接用于下步反应。1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：1.35(d,6H),1.85(m,2H)，3.49(s,3H),3.59(m,1H)，3.72(m,1H),3.19(dd,2H),6.79(t,2H),7.58(d,1H)，7.63(q,2H),7.69(d,1H)，7.0-8.0(1H)，7.58(d，1H)2.式(III)所示化合物的制备向上步所得产物中加入异丙醇(800mL)，搅拌溶解，加入七钼酸铵(47.8g)，降温至10±5℃，慢慢滴加30％双氧水(292.6g)，滴加完毕，继续搅拌1h，控温至25±5℃，反应至亚砜≤5.0％，反应结束后，降温至10±5℃，滴加饱和亚硫酸钠溶液(250mL)，滴加完毕，40±5℃减压蒸馏除去异丙醇，加入5％碳酸氢钠溶液(1000mL)，搅拌1h，过滤，滤饼经水淋洗后，在75±5℃经乙酸乙酯/正庚烷体系(600mL/1000mL)重结晶，湿品50℃真空干燥8h，得式(III)所示化合物286.3g，HPLC峰面积90.45％。1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：1.35(d,6H),3.48(s,3H),3.59(m,1H),5.06(s,2H),6.79(t,2H),7.25(m,2H),7.63(q,2H),7.69(d,1H)，8.07(d，1H)，7.0-8.0(b,1H)实施例2式(IV)所示化合物的制备向反应釜中加入式(III)所示化合物(100g)、式(C3)所示化合物(82.50g)和THF(1500L)，氮气保护下降温至-37℃，滴加叔丁醇钾(100.5g)的叔丁醇(200mL/1g的式(III)所示化合物)和THF(200mL/1g的式(III)所示化合物)的混合溶液，滴加完毕，搅拌3h，控温至25±5℃，加入15％氯化钠溶液(1000mL)，搅拌15min，分液弃水相，向有机相中加入KBH4(10g)，加入15％氯化钠溶液(1000mL)，分液弃水相，40℃减压蒸馏除去有机溶剂，加入乙酸乙酯(1000mL)，搅拌溶解，经水洗涤两次(500mLx2)，减压蒸馏，所得产物经乙酸乙酯/正庚烷＝300mL/300mL重结晶，湿品50℃真空干燥8h，制得式(IV)所示化合物，122.9g，HPLC峰面积98.6％。1H-NMR，400MHz，CDCl3，ppm：1.23-1.27(m,7H),1.40(s,3H),1.50(s,3H),2.42-2.80(dd,2H),3.20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种瑞舒伐他汀钙，式(VI)所示化合物的制备方法，合成路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙，式(VI)所示化合物的制备方法，合成路线如下所示：其包括以下步骤：步骤1)式(III)所示化合物与式(C3)所示化合物在四氢呋喃中，在强碱的作用下反应制得式(IV)所示化合物；步骤2)往式(IV)所示化合物中加入稀酸溶液，搅拌1至24小时后加入稀碱溶液，再搅拌数分钟后进行后处理制得式(V)所示化合物水溶液；步骤3)往步骤2)制得的式(V)所示化合物水溶液加入纯化水，控温至30-35℃，滴加乙酸钙溶液，滴加完毕，搅拌30min，控温至10-30℃，离心，纯化水淋洗甩干，得瑞舒伐他汀钙湿精品。2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1)所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠，每当量的式(III)所示化合物，需要3.0至4.5eq的强碱，所述强碱在氮气保护下降温至-40±5℃滴加；所述四氢呋喃的加入量为15mL/1g的式(III)所示化合物；步骤1)的反应温度为20-30℃。3.如权利要求1所述的制备方法，步骤2)的反应温度为25-30℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅丽，陈丽姣，陈雨，袁洪波，汪辉，范树凯，曹百慧，张逸群，
申请(专利权)人：山东理工职业学院，
类型：发明
国别省市：山东,37