IDO抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)的酶活性的化合物，含有所述化合物的药学组合物，和利用本发明专利技术化合物治疗增殖性疾病(例如癌症)、病毒感染和/或炎性疾病的方法。

IDO inhibitor

The present invention discloses regulation or inhibition of indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) compound enzyme activity, pharmaceutical compositions containing the compounds, and the use of the compounds of the present invention for treating proliferative diseases (such as cancer), method of virus infection and / or inflammatory diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IDO抑制剂相关申请的交叉引用本申请主张2015年6月26日提交的美国临时申请第62/184,984号的优先权，将其全部内容以引用的方式并入本文中。
本专利技术通常涉及调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的酶活性的化合物，含有所述化合物的药学组合物，和利用本专利技术化合物治疗增殖性疾病(例如癌症)、病毒感染和/或炎性疾病的方法。
技术介绍
色氨酸是细胞增殖和存活所必需的氨基酸。吲哚胺-2,3-双加氧酶是催化必需氨基酸L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸的第一步骤和限速步骤的含亚铁血红素的胞内酶。N-甲酰基-犬尿氨酸随后通过多个步骤被代谢为最终产物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。由N-甲酰基-犬尿氨酸生成的色氨酸代谢物(例如犬尿氨酸)已知对T细胞具有选择性的毒性。因此，IDO的过度表达可导致肿瘤微环境的耐受性增加。已证明IDO过度表达是降低患有黑素瘤、胰腺、结直肠和子宫内膜癌等的患者存活率的独立预后因素。另外，已发现IDO与包括心境障碍的神经和精神疾病以及以IDO活化和色氨酸降解为特征的其它慢性疾病(诸如病毒感染，例如AIDS)、阿尔茨海默病、包括T细胞白血病和结肠癌的癌症、自本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.26 US 62/1849841.式(I)的化合物和/或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：(I)W为CRx或-N-，V为CRx或-N-，Y为CRx或-N-；Z为-O-或-NH-；Rx为氢、卤素、CN、CF3、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R1为氢、任选取代的C1-C6烷基或C1-C4烷氧基；R2为氢或甲基，或R1和R2与其所连接的碳一同形成3~6元环烷基环；R4为-COZR3或杂环基，其中，当Z为-O-时，R3为H或C1-C4烷基，或当Z为-NH-时，R3为-SO2R11、SO2NR12R13、卤代(C1-C4烷基)或任选取代的杂芳基；R5为氢或C1-C4烷基；R6为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-COR10或CONR5R9；R7和R8独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的5元~7元单环杂环基、任选取代的8元~10元双环杂环基、任选取代的芳基C1-C6烷基或任选取代的C2-C6烯基；R9为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，其中，所述任选的取代基为1~4个Ry；Ry为氢、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳氧基；R10为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，其中，所述任选的取代基为1~4个Rz；Rz为氢、卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芳氧基；R11为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、三氟甲基、苯基或任选取代的杂环基；R12为氢或任选取代的C1-C6烷基；R13为氢或任选取代的C1-C6烷基。2.权利要求1的化合物，其中，R1和R2独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或结合在一起形成环丙基或环丁基。3.权利要求1的化合物，其中，Z为-NH-，且R3为-SO2R11、卤代(C1-C4烷基)、噻唑基或噁唑基，其中，R11为C1-C4烷基、C3-C6环烷基。4.权利要求1的化合物，其中，Z为O，且R3为H。5.权利要求1的化合物，其中，R4为-CO2R3。6.权利要求1的化合物，其中，R4为含有1~4个选自N、O和S的杂原子的5元杂环。7.权利要求1的化合物，其中，R5为H，且R6为-COR10或-CONR9R10，R9为H，且R10为苯基、吡啶基、异噁唑基、噻二唑基、二氢吲哚基或苄基，其中，R10可用1~3个取代基任意取代，所述取代基选自卤素、氨基、苯氧基、苯甲酰氧基、isoxalyl、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基和CN。8.权利要求1的化合物，其中，R7为用卤素、-OH或C1-C4烷氧基任选取代的C3-C7环烷基；用卤素、-OH或苯基任选取代的C1-C4烷基，其中，所述苯基用C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷基任意取代；C1-C4烯基；C1-C4烷氧基；或用C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基或卤代烷基任选取代的苄基。9.权利要求1的化合物，其中，R7为含有1~4个选自O、N或S的杂原子的C3-C7杂环烷基。10.权利要求9的化合物，其中，R7为用C1-C4烯基任选取代的呋喃基、氧杂环丁烷基或哌啶基。11.权利要求9的化合物，其中，R7为用卤素、-OH或C1-C4烷氧基或C1-C4烯基任选取代的环己基。12.权利要求1的化合物，其中，R8为C1-C4烷基或烯基，其中，所述烷基用卤素、C1-C4烷氧基、C3-C6或环烷基任意取代。13.权利要求1的化合物，其中，W、V和Y为-CRx，其中，x为卤素或CN。14.权利要求1的化合物，其中，W、V或Y中的1个为N。15.具有以下式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：式IR1为H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R2为H、C1-C4烷基或C1-C2烷氧基；R3为H、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基；R4为-COZR3；R5为H；R6为-COR10或-CONR9R10；R7为C1-C4烷基、C1-C4烯基、环己基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌啶基、呋喃基或苄基，其中的任一个可用卤素、-OH、烯基、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、卤代烷基任意取代；R8为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-C3-C6环烷基；R9为H；R10为用卤素、氨基、C1-C4烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、CN、异噁唑基、苯甲酰氧基、苯氧基任选取代的苯基；Z为O且R3为H或C1-C4烷基，或Z为-NH-且R3为-SO2R11；且R11为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。16.权利要求1的化合物，其选自：2-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(吡啶-3-基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(3-甲基异噁唑-5-基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(吡啶-4-基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(3-(3-(1,3,4-噻二唑-2-基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(噻唑-2-基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-苯氧基苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-(噁唑-5-基)苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(3-(3-(4-(苄氧基)苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(二氢吲哚-1-甲酰胺基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-氟苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2,6-二氟苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2,5-二氟苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(3-(3-(5-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(3-(3-(3-氯-2,4-二氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(3-(3-(3-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(3-氟-2-甲基苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(5-氟-2-甲基苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(3,4-二氟苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(3-氟-4-甲基苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(3-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(3-(3-(4-氯-3-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(3-(3-(3-氯-5-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-氟-2-甲基苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-氟-2-甲基苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-甲基-3-(对甲苯基)脲基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-甲基-脲基)苯氧基)乙酸，2-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸乙酯，2-(3-(3-(4-氰基-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯，2-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)-N-(环丙基-磺酰基)乙酰胺，2-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)-N-(N,N-二甲基氨基磺酰基)乙酰胺，N-(叔丁基磺酰基)-2-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酰胺，2-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)-N-(噻吩-2-基磺酰基)乙酰胺，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(5-甲基-异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-N-(环丙基磺酰基)乙酰胺，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟-苯基)脲基)苯氧基)-N-(N,N-二甲基氨基磺酰基)乙酰胺，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯氧基)-N-(N,N-二甲基氨基磺酰基)乙酰胺，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯氧基)-N-(环丙基磺酰基)乙酰胺，2-(3-(2-(4-氯-3-氟苯基)乙酰胺基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(2-氟-4-甲基苯基)乙酰胺基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰胺基)苯氧基)乙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯氧基)丙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟-苯基)脲基)苯氧基)丙酸，2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯氧基)丙酸，2-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)丙酸，(±)-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)丙酸，(±)-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-((5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙酸，(±)-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲基)苯氧基)丙酸，(±)-2-(4-(环己基(异丁基)氨基)-3-(3-(2-氟-4-甲基苯基)脲基)苯氧基)丙酸，(±)-2-(3-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(环己基(异丁基)氨基)苯氧基)丙酸，(±)-2-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA巴洛格，EC彻尔尼，JA马克沃德，单伟芳，DK威廉斯，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US