一锅法制备3-羟基-5-氧代庚烯酸酯衍生物的方法技术

一种一锅法制备3‑羟基‑5‑氧代‑6‑庚烯酸酯衍生物（瑞舒他汀钙中间体）的方法，以式1所示化合物和式2所示化合物为原料，经过Witting缩合反应得到的式3所示化合物，不经分离，直接进行脱羟基保护反应进行制备，该方法缩短了单元操作的步骤，去除了柱层析操作，使得合成工艺更加适合工业化生产，所得产品成本低，质量好，可以用于瑞舒伐他汀钙的制备。

Preparation of 3- hydroxy-5- oxaheptanoic acid ester derivatives by one pot method

A one pot method is used to prepare a 3 hydroxyl group of 5 hydroxyl ether heptanoic acid ester derivative (rexastatin calcium intermediate), with 1 compounds and 2 compounds as raw materials, 3 compounds obtained by Witting condensation reaction are prepared without separation and direct dehydroxylation protection reaction is made. The process of unit operation is shortened and column chromatography is removed. The synthetic process is more suitable for industrial production. The product has low cost and good quality. It can be used for the preparation of rosuvastatin calcium.

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备3-羟基-5-氧代庚烯酸酯衍生物的方法
本专利技术涉及瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，通过对文献（例如：EP0521471）合成方法的改进，采用一锅法制备中间体3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯衍生物，缩短了单元操作的步骤，去除了柱层析操作，使得合成工艺更加适合工业化生产，所得产品成本低，质量好，可以用于瑞舒伐他汀钙的制备。
技术介绍
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，其原开发代号为S-4522。除日本等某些亚洲国家之外的世界范围开发、上市和销售权益已于1998年6月转让给了AstraZeneca公司，2003年8月在美国正式获准上市。商品名为CrestorTM。瑞舒伐他汀钙虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物相差很远，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性。瑞舒伐他汀钙在pH7.4时测得的logD值为-0.33，与普伐他汀(provastatin)相当而远低于其它已上市各他汀类药物(约在1.1～1.7间)。瑞舒伐他汀钙的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐的合成方法见于EP0521471，如下图式所示：其中式1所示化合物为瑞舒伐他汀母核，与式2所示化合物（叶立德试剂）在乙腈中回流条件下进行witting缩合反应，再经氢氟酸脱去羟基保护基，得中间体式4所示化合物，然后再将5-羰基还原成醇羟基。再经水解、成钙盐得到目标产品。在路线中式3所示化合物和式5所示化合物为油状物，产品质量不好控制，而式4所示化合物可以得到固体产物，因此式4所示化合物（3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯衍生物）可以作为中间控制的关键中间体。在EP0521471中，由式1所示化合物和式2所示化合物得到式4所示化合物的过程中经过两步单元操作，并且每一步都涉及到了柱层析操作，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术基于EP0521471中瑞舒伐他汀钙的合成方法，对其关键中间体式4所示化合物（3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯衍生物）的制备方法进行改进，将文献中两步反应合为一步进行，一锅法得到中间体式4所示化合物，相比文献方法，大大简化了操作，减少了所用溶剂的种类及用量，为瑞舒伐他汀钙的工业制造提供了一种商业化可得的关键中间体。本专利技术提供的瑞舒伐他汀钙关键中间体3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯衍生物以上述路线中路线中式1所示化合物和式2所示化合物为原料，经过Witting缩合反应得到的式3所示化合物，不经分离，直接进行脱羟基保护反应进行制备。上述制备方法中，所述Witting缩合反应的过程为：将式1所示化合物和式2所示化合物按一定比例，加入到一种非质子溶剂中，加热至回流，或者保温在一定温度范围内，搅拌反应至反应结束；所述一定比例为式1化合物：式2化合物的摩尔比为1:1~1:2，优选1:1.1~1:1.2；所述非质子溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氧六环其中一种，优选乙腈；所述一定温度范围指的是40~110℃,优选75~85℃。上述制备方法中，所述脱羟基保护反应的过程为：witting反应结束后，降温后，滴加一定量脱保护试剂，再升温，搅拌反应至反应完全，经过萃取剂萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，浓缩，结晶得到式4所述化合物；所述脱保护试剂为，氢氟酸，盐酸，四正丁基氟化铵其中一种；所述脱保护试剂与式1化合物摩尔比：1:1~1:20，优选1:5~1:10所述滴加温度为-10℃~20℃，优选0~5℃所述反应温度为10~70℃，优选20~40℃所述萃取剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，三氯甲烷其中一种；所述结晶溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，石油醚，乙酸乙酯，正己烷其中一种或两种及两种以上的混合溶剂。具体实施方式：实施例1：将5.0g式1化合物和10.6g式2化合物溶于80ml四氢呋喃,升温至回流，搅拌回流24h,冷却至0℃左右，滴加14.2g氟化氢水溶液与200ml四氢呋喃的混合溶液，滴加过程控制温度在0-5℃，然后升温到室温，搅拌反应4h，反应结束。饱和碳酸氢钠调pH值至7-8，分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，残留物用异丙醇，打浆，过滤得4.8g淡黄色目标产物。实施挒2：将10.0g式1化合物和24.2g式2化合物溶于260ml乙腈,升温至回流，搅拌回流24h,冷却至0℃左右，滴加32.3g氟化氢水溶液与500ml乙腈的混合溶液，滴加过程控制温度在0-5℃，然后升温到35℃，搅拌反应5h，反应结束。饱和碳酸氢钠调pH值至7-8，分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，残留物用3:1石油醚：乙酸乙酯打浆，过滤得10.1g淡黄色目标产物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式4所示化合物（3‑羟基‑5‑氧代‑6‑庚烯酸酯衍生物，瑞舒伐他汀钙关键中间体）的方法，其包括：

【技术特征摘要】
1.一种制备式4所示化合物（3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸酯衍生物，瑞舒伐他汀钙关键中间体）的方法，其包括：以式1所示化合物和式2所示化合物为原料，经过Witting缩合反应得到的式3所示化合物，不经分离，直接进行脱羟基保护反应进行制备。2.如权利要求1所述方法，witting缩合反应特征如下：将式1所示化合物和式2所示化合物按一定比例，加入到一种非质子溶剂中，加热至回流，或者保温在一定温度范围内，搅拌反应至反应结束。3.如权利要求2所述方法，其特征如下：所述一定比例为式1化合物：式2化合物的摩尔比为1:1~1:2，优选1:1.1~1:1.2；所述非质子溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氧六环其中一种，优选乙腈；所述一定温度范围指的是40...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗向阳，沙薇，陈辉光，
申请(专利权)人：郑州泰丰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41