【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗骨质疏松和预防动脉钙化的维生素k2制备，尤其涉及一种四烯甲萘醌晶型i及其制备方法。
技术介绍
1、四烯甲萘醌又称维生素k2，是一种含有甲萘醌基本结构并具有抗出血作用的天然存在的维生素，1929年戴姆发现自然界中的维生素k有k1和k2两种，均为萘醌类化合物。维生素k2是一种脂溶性维生素，具有叶绿醌生物活性的萘醌基团的衍生物，是人体中不可缺少的重要维生素之一。本品为黄色晶体或油状液体，不溶于水，易溶于有机溶剂和植物油中，耐热，但易被光破坏。维生素k2的结构如下所示：
2、经研究，维生素k2具有成骨作用，促进钙吸收，还能够抑制破骨细胞导致的骨吸收，从而增加骨密度，防治骨质疏松。维生素k缺乏会引起出血，以及长期应用广谱抗生素会导致体内维生素k缺乏。易导致骨质疏松和动脉钙化。维生素k缺乏会引起出血，以及长期应用广谱抗生素会导致体内维生素k缺乏。易导致骨质疏松和动脉钙化。
3、原研厂家日本卫材株式会社公开了四烯甲萘醌的处方工艺以及用途。cn104513149a和专利wo2007032378a1等专利报道了四烯甲萘醌的合成及纯化方法,但具体晶型以及详细的制备方式并未报道。此后涉及该化合物的期刊、专利以及技术文档都未对其晶型及获得方法进行报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于为提高固体产品的稳定性以及降低纯化的成本，本专利技术的结晶条件具有同时获得高收率和高纯度的优点，且结晶获得的固体产品具有未见报道的晶型，同时经过稳定性考察证明，其稳定性远高于无
2、本专利技术是通过以下技术方案实现的：提供一种四烯甲萘醌晶型i，该晶型i的x-射线粉末衍射图在2θ值为6.29±0.2°；11.63土0.2°；12.49±0.2°；13.94±0.2°；14.46土0.2°；14.78土0.2°；15.63±0.2°；17.05±0.2°；18.47±0.2°；18.81±0.2°；19.12±0.2°；19.50±0.2°；20.08±0.2°；20.82±0.2°；22.11±0.2°；22.43±0.2°；23.21±0.2°；23.43±0.2°；24.37±0.2°；25.43土0.2°；26.34土0.2°；27.74土0.2°；28.07土0.2°；28.86土0.2°；30.09土0.2°；31.43±0.2°；32.03±0.2°；32.75±0.2°；34.07±0.2°；34.78±0.2°；36.86±0.2°；37.88土0.2°处具有衍射峰。
3、通过上述技术方案，本专利技术的四烯甲萘醌晶型i为四烯甲萘醌一种新发现的全新的晶型，此晶型热力学稳定；其2θ值在11.63土0.2°；14.78土0.2°；18.47±0.2°；20.08±0.2°；22.11±0.2°；23.43±0.2°；24.37±0.2°；26.34土0.2°；28.07土0.2°；28.86土0.2°；31.43±0.2°；32.03±0.2°；32.75±0.2°；34.07±0.2°；36.86±0.2°处与现有技术四烯甲萘醌晶型处衍射峰值有所不同，即为新的热力学稳定晶型。
4、进一步地，具体合成路线如下：
5、
6、用于制备四烯甲萘醌晶型i的四烯甲萘醌以香叶基芳樟醇、二聚环戊二烯以及甲萘醌为起始原料，通过溴化、解聚、环加成、取代、开环反应后制得。反应类型简单，过程容易控制，中间体质量较佳，所得成品四烯甲萘醌纯度高，收率高。相对现有的合成方法，本专利技术所述合成方法起始物料成本低，无金属催化反应所带来的生产安全隐患，反应条件温和易控、合成步骤简单、产品晶型状态良好、总体反应收率高＞40％、适合工业化生产。
7、另外，提供了一种制备上述的四烯甲萘醌晶型i的方法，包括以下步骤：
8、1)配液；将四烯甲萘醌粗品溶于有机溶剂1和有机溶剂2混合溶剂中，控制温度为40-60℃进行搅拌至溶清；
9、2)析晶；将步骤1)所得混合液降温至-10-0℃，析出晶体；将反应液搅拌后，过滤，得滤饼；
10、3)将步骤2)所得滤饼用有机溶剂2淋洗，并在20-25℃的真空下烘料8h，即得四烯甲萘醌晶型i。
11、通过上述技术方案，所得四烯甲萘醌为全新的一种晶型，其相较于现有技术水平所做出来的四烯甲萘醌晶型在xrpd谱图上具有明显的差异性。这一种新的四烯甲萘醌晶型从晶癖及粒径的物理形态上相较于现有技术制备的四烯甲萘醌晶型具有明显的优势；其具体表现为：固体形态更好、分散性更好、流动性更好、晶型稳定性更好。
12、在步骤3)中，洗涤用的有机溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的一种，进一步优选为乙醇；四烯甲萘醌与有机溶剂2的质量体积比为1:6-1:12，进一步优选为1:8。
13、进一步地，在步骤1)中，所述有机溶剂1为正庚烷、石油醚、正己烷、正戊烷中的一种。
14、通过不同溶剂下的析晶实验对比，正庚烷体系下溶解速率最快，体系均一性最佳；优选为正庚烷；
15、进一步地，在步骤1)中，所述有机溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
16、通过不同溶剂下的析晶实验对比，乙醇体系下析出产品收率最大，故进一步优选为乙醇；
17、进一步地，在步骤1)中，四烯甲萘醌粗品与有机溶剂混合的质量体积比为1:3-5。
18、通过筛选粗品与有机溶剂1混合的质量体积比实验，体积比为1:4时，体系析晶收率及产品的状态最佳，故进一步优选为1:4；
19、进一步地，在步骤1)中，四烯甲萘醌粗品与有机溶剂混合的质量体积比为1:4-10。
20、通过筛选粗品与有机溶剂2混合的质量体积比实验，体积比为1:6时，体系析晶收率及产品的状态最佳，故进一步优选为1:6；
21、进一步地，在步骤1)中，所述析晶时间为2-10h。
22、通过对析晶时间的筛选，发现析晶时间小于4h时，析晶收率较低，大于4h时，容易包裹杂质，故析晶时间优选为4h。
23、本专利技术的有益效果在于：本专利技术的四烯甲萘醌晶型i，稳定性良好，粒径小；本专利技术涉及的四烯甲萘醌晶型i的制备方法操作简便，收率高，成本低，适合于工业化生产。
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1.一种四烯甲萘醌晶型I，其特征在于，该晶型I的X-射线粉末衍射图在2θ值为6.29±0.2°；11.63土0.2°；12.49±0.2°；13.94±0.2°；14.46土0.2°；14.78土0.2°；15.63±0.2°；17.05±0.2°；18.47±0.2°；18.81±0.2°；19.12±0.2°；19.50±0.2°；20.08±0.2°；20.82±0.2°；22.11±0.2°；22.43±0.2°；23.21±0.2°；23.43±0.2°；24.37±0.2°；25.43土0.2°；26.34土0.2°；27.74土0.2°；28.07土0.2°；28.86土0.2°；30.09土0.2°；31.43±0.2°；32.03±0.2°；32.75±0.2°；34.07±0.2°；34.78±0.2°；36.86±0.2°；37.88土0.2°处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的四烯甲萘醌晶型I，其特征在于，具体合成路线如下：
3.一种制备权利要求1或2所述的四烯甲萘醌晶型I的方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据
5.根据权利要求3所述的四烯甲萘醌晶型I的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述有机溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
6.根据权利要求3所述的四烯甲萘醌晶型I的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，四烯甲萘醌粗品与有机溶剂1混合的质量体积比为1:3-5。
7.根据权利要求3所述的四烯甲萘醌晶型I的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，四烯甲萘醌粗品与有机溶剂2混合的质量体积比为1:4-10。
8.根据权利要求3所述的四烯甲萘醌晶型I的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述析晶时间为2-10h。
...【技术特征摘要】
1.一种四烯甲萘醌晶型i，其特征在于，该晶型i的x-射线粉末衍射图在2θ值为6.29±0.2°；11.63土0.2°；12.49±0.2°；13.94±0.2°；14.46土0.2°；14.78土0.2°；15.63±0.2°；17.05±0.2°；18.47±0.2°；18.81±0.2°；19.12±0.2°；19.50±0.2°；20.08±0.2°；20.82±0.2°；22.11±0.2°；22.43±0.2°；23.21±0.2°；23.43±0.2°；24.37±0.2°；25.43土0.2°；26.34土0.2°；27.74土0.2°；28.07土0.2°；28.86土0.2°；30.09土0.2°；31.43±0.2°；32.03±0.2°；32.75±0.2°；34.07±0.2°；34.78±0.2°；36.86±0.2°；37.88土0.2°处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的四烯甲萘醌晶...
【专利技术属性】
技术研发人员：沙薇，张豪龙，王永兴，刘洋，吕中超，
申请(专利权)人：郑州泰丰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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