【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医药，具体为一种雷替曲塞制备及精制方法。
技术介绍
1、雷替曲塞，化学名：(5-(甲基((2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)氨基)噻吩-2-羰基)-l-谷氨酸，是一种胸腺核苷酸合成酶抑制剂，用于治疗晚期直肠结肠癌。该药最初由英国zeneca公司申请，于1996年3月率先在英国上市。目前，雷替曲塞治疗直肠结肠癌的适应症已在20多个国家申请。其结构式如下：
2、
3、因合成工艺繁杂冗长，制备的雷替曲塞成品容易发粘导致难以进行后处理与精制，容易造成产品纯度低、炽灼残渣超标的问题。粗品中炽灼残渣严重超标(≥0.2％)，导致粗品需要多次精制处理，这造成整体收率降低，成本升高，工业化生产繁琐复杂。
4、公开号为cn102424679a的专利申请文件针对这一问题提出了解决方案，将式ii所示化合物在氢氧化钠水和甲醇混合溶剂中酯水解，过滤后二氯甲烷萃取水层，用盐酸先将水层ph调节至6-7，析出少量粘稠固体，搅拌2h后再用盐酸调节至2-3，再继续搅拌5-12h，抽滤，洗涤，得雷替曲塞粗品。然后用甲醇将所得粗品加热溶液，抽滤，滤液冷却，加入水搅拌析晶，抽滤，洗涤，得成品雷替曲塞。
5、该合成方法中使用了有机溶剂甲醇、二氯甲烷，且酯水解工序时间较长，稀盐酸调节ph过程中先析出粘稠固体，产品有油化、成团的风险。
6、因此，对雷替曲塞的制备工艺进行改进，寻求操作更简单、成本更低、更绿色环保的制备方法改善雷替曲塞析晶状态，解决炽灼残渣超标问题对于雷替曲塞的工业化生产意义
7、申请内容
8、本申请的目的在于提供一种雷替曲塞制备及精制方法,改善了雷替曲塞析晶状态，解决了炽灼残渣超标问题。该方法无需使用有机溶剂，反应工序时间短，操作简单，克服了以前技术上需要多种有机溶剂，析晶状态不佳的不足，简单易行，成本低，收率高，适于工业生产。
9、为实现上述目的，本申请提供如下技术方案：雷替曲塞制备及精制方法，
10、反应路线如下，
11、
12、，式i为所制备雷替曲塞，具体包括以下步骤：将化合物ii用naoh或koh水溶液进行酯水解后过滤，将滤液用酸调节ph至固体析出，将析出固体加水稀释搅拌后抽滤得到雷替曲塞粗品，将雷替曲塞粗品用水打浆精制，得到式i所示的雷替曲塞。
13、优选的，将化合物ii用naoh或koh水溶液进行酯水解后过滤i具体包括：制备naoh或koh水溶液，在20-30℃条件下加入化合物ii，保持反应温度20-30℃保温反应4-10h进行酯水解后过滤。
14、优选的，保温反应为6h。
15、优选的，将滤液用酸调节ph至固体析出具体包括：将滤液冷却至0-10℃，滴加1-4m稀盐酸，调节ph至2.1-2.5至固体析出。
16、优选的，将析出固体加水稀释搅拌后抽滤具体包括：将析出固体加水稀释后搅拌并抽滤，用水淋洗滤饼两次，滤毕得到雷替曲塞粗品。
17、优选的，将雷替曲塞粗品用水打浆精制，得到式i所示的雷替曲塞具体包括：将雷替曲塞粗品加水打浆，控温20-25℃搅拌15-30min后抽滤，用水淋洗滤饼后控温35-40℃，减压干燥得到式i所示的雷替曲塞。
18、优选的，酯水解采用naoh与化合物ii的摩尔比为2.5-5.0:1，配制naoh水溶液的水与化合物ii的体积/质量比为8-15:1。
19、优选的，酯水解采用naoh与化合物ii的摩尔比为3.0-3.5:1，配制naoh水溶液的水与化合物ii的体积/质量比为10-12:1。
20、优选的，将雷替曲塞粗品用水打浆精制时，打浆的水与化合物ii的体积/质量比为10-20:1。
21、优选的，打浆的水与化合物ii的体积/质量比为14-18:1。
22、与现有技术相比，本申请的有益效果是：
23、1、本雷替曲塞制备及精制方法避免使用有机溶剂，制备过程绿色环保；
24、2、本雷替曲塞制备及精制方法操作简单，收率≥85)，工序时间短；
25、3、本雷替曲塞制备及精制方法节约了操作费用，降低了生产成本。
技术实现思路
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1.一种雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，反应路线如下，
2.根据权利要求1所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将化合物II用NaOH或KOH水溶液进行酯水解后过滤I具体包括：制备NaOH或KOH水溶液，在20-30℃条件下加入化合物II，保持反应温度20-30℃保温反应4-10h进行酯水解后过滤。
3.根据权利要求1或2所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将滤液用酸调节pH至固体析出具体包括：将滤液冷却至0-10℃，滴加1-4M稀盐酸，调节pH至2.1-2.5至固体析出。
4.根据权利要求3所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将析出固体加水稀释搅拌后抽滤具体包括：将析出固体加水稀释后搅拌并抽滤，用水淋洗滤饼两次，滤毕得到雷替曲塞粗品。
5.根据权利要求1所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将雷替曲塞粗品用水打浆精制，得到式I所示的雷替曲塞具体包括：将雷替曲塞粗品加水打浆，控温20-25℃搅拌15-30min后抽滤，用水淋洗滤饼后控温35-40℃，减压干燥得到式I所示的雷替曲塞。
6.根据权利要
7.根据权利要求1所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将雷替曲塞粗品用水打浆精制时，打浆的水与化合物II的体积/质量比为10-20:1。
8.根据权利要求2所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，酯水解保温反应时间为6h。
9.根据权利要求1或6所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将滤液用酸调节pH时，酯水解采用NaOH与化合物II的摩尔比为3.0-3.5:1，配制NaOH水溶液的水与化合物II的体积/质量比为10-12:1。
10.根据权利要求1或7所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将雷替曲塞粗品用水打浆精制时，打浆的水与化合物II的体积/质量比为14-18:1。
...【技术特征摘要】
1.一种雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，反应路线如下，
2.根据权利要求1所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将化合物ii用naoh或koh水溶液进行酯水解后过滤i具体包括：制备naoh或koh水溶液，在20-30℃条件下加入化合物ii，保持反应温度20-30℃保温反应4-10h进行酯水解后过滤。
3.根据权利要求1或2所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将滤液用酸调节ph至固体析出具体包括：将滤液冷却至0-10℃，滴加1-4m稀盐酸，调节ph至2.1-2.5至固体析出。
4.根据权利要求3所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将析出固体加水稀释搅拌后抽滤具体包括：将析出固体加水稀释后搅拌并抽滤，用水淋洗滤饼两次，滤毕得到雷替曲塞粗品。
5.根据权利要求1所述的雷替曲塞制备及精制方法，其特征在于，将雷替曲塞粗品用水打浆精制，得到式i所示的雷替曲塞具体包括：将雷替曲塞粗品加水打浆，控温20-25℃搅拌15-30min后抽滤，用...
【专利技术属性】
技术研发人员：余奎，衣晓飞，简萌萌，张文灵，王鹏，刘国杰，
申请(专利权)人：杭州国瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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