【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学品合成制备领域，尤其指一种7-甲基-1h-吲唑-5-甲醛的制备方法。
技术介绍
1、现有技术存在一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂，用于急性治疗有或无先兆的成人偏头痛，该降钙素基因相关肽受体拮抗剂是由三个关键片段合成，片段一结构简单合成较为容易，片段三也有相关高效合成的报道。片段二为(2r)-2-氨基-3-(7-甲基-1h-吲唑-5-基)丙酸甲酯二盐酸盐，因结构中含有一个手性碳，化学合成过程中存在对应异构体拆分或者采用不对称氢化操作，收率低且不对称氢化试剂价格昂贵。有一种收率较高以4-溴-2，6-二甲基苯胺为起始原料，通过七个环节反应制备片段二的方法(非专利文献1)，其中第二环节产物为7-甲基-1h-吲唑-5-甲醛，制备第二环节产物7-甲基-1h-吲唑-5-甲醛需要使用深冷反应并且用到仲丁基锂，深冷反应需要的产业化设备需求较高，仲丁基锂价格昂贵，制备成本较高。
2、非专利文献1：organic process research and development，2012，vol.16，#12，p.1953-1966期刊。
技术实现思路
1、为了解决现有技术不足，本申请提供一种成本较低、产业化设备需求较低且不使用仲丁基锂的7-甲基-1h-吲唑-5-甲醛的制备方法。
2、本专利技术提供一种7-甲基-1h-吲唑-5-甲醛的制备方法，第一步，以2，6-二甲基苯胺为起始原料，加入环状有机化合物溶剂或氯代烃溶剂、缚酸剂和含酰基化合物试剂后进行反应，反应结束后
3、进一步地，含酰基化合物试剂为乙酰氯、醋酸酐或丙酰氯的一种，含酰基化合物试剂当量为大于等于1.05eq且小于等于1.5eq。乙酰氯、醋酸酐和丙酰氯都是常用的含酰基化合物试剂，都可以用于将氨基转化为酰化产物。优选地，含酰基化合物试剂为乙酰氯或醋酸酐，乙酰氯或醋酸酐在酰化反应中的反应活性较高且生成的中间体一稳定性较好。在进行酰化反应时，需要使用足够当量的含酰基化合物试剂，以确保反应能够顺利进行，当含酰基化合物试剂使用当量较少时会影响酰化反应速率及产物的收率，含酰基化合物试剂使用当量较多时会造成浪费与产生副反应，本专利技术的含酰基化合物试剂当量为大于等于1.05eq且小于等于1.5eq时反应能够顺利进行且生成的副反应产物较少。优选地，含酰基化合物试剂当量为1.1±0.06eq，含酰基化合物试剂当量为1.1±0.06eq时达到最佳的反应效果。
4、进一步地，缚酸剂为乙胺、二乙胺、乙二胺或三乙胺的一种，缚酸剂使用当量为大于等于1.05eq且小于等于1.5eq。本专利技术使用缚酸剂是为了加速酰化反应的速度，缚酸剂还可以使反应更加稳定，提高反应的产率。优选地，缚酸剂为三乙胺。缚酸剂用来中和反应生成的酸来催化促进反应并且保持反应体系的ph值稳定，当缚酸剂使用当量过少时会导致催化促进反应的效果较差，影响酰化反应速率，当缚酸剂使用当量过多时会导致反应中碱性较高，影响反应的进行和产物的收率，本专利技术的缚酸剂当量为大于等于1.05eq且小于等于1.5eq能够催化促进反应并且保持反应体系的ph值稳定。优选地，缚酸剂使用当量为1.1±0.06eq，在保持不影响反应稳定的前提下缚酸剂使用当量为1.1±0.06eq时催化反应效果最强。优选地，环状有机化合物溶剂或氯代烃溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷的一种，环状有机化合物溶剂或氯代烃溶剂使用体积为大于等于4vol且小于等于10vol。环状有机化合物溶剂或氯代烃溶剂选用酰化反应常用的溶剂，环状有机化合物溶剂或氯代烃溶剂的作用为将酰化反应的反应物溶解，从而使反应物更容易相互接触提高酰化反应效率。优选地，环状有机化合物溶剂或氯代烃溶剂为二氯甲烷。环状有机化合物溶剂或氯代烃溶剂的使用体积影响着反应物溶解后的浓度，反应物浓度过高或过低都会对反应造成不利影响，环状有机化合物溶剂或氯代烃溶剂使用体积为大于等于4vol且小于等于10vol时对反应的影响较小。优选地，环状有机化合物溶剂或氯代烃溶剂使用体积为5±0.3vol，环状有机化合物溶剂或氯代烃溶剂使用体积为5±0.3vol时对反应的影响最小。
5、进一步地，第一步中反应的温度范围为大于等于0℃且小于等于50℃。第一步中反应需要在一定的温度范围内进行反应，反应温度越高反应速度越快，但高温产生的副反应产物也会越多，本专利技术第一步中反应的温度范围为大于等于0℃且小于等于50℃，此温度下反应较快且副反应产物较少。优选地，第一步中反应的温度范围为大于等于20℃且小于等于30℃，此温度下反应最快且副反应产物最少。
6、进一步地，氯代酸为pocl3、socl2或草酰氯的一种，氯代酸使用当量为大于等于2.5eq且小于等于5eq。氯代酸为vilsmeier-haack反应的催化剂，能够加速vilsmeier-haack反应。优选地，氯代酸为pocl3，pocl3价格相对较低，在工业生产中具有更大的经济优势。氯代酸的使用当量过低反应会不完全导致产物的收率降低，氯代酸的使用当量过高会导致副反应的发生降低产物的纯度，氯代酸使用当量为大于等于2.5eq且小于等于5eq时反应效果较好。优选地，氯代酸使用当量为3.0±0.2eq，反应能够完全进行且产物的收率较高，同时副反应的发生较少产物的纯度较高。
7、进一步地，芳香族化合物溶剂或含卤素化合物溶剂为甲苯、氯苯、二氯苯、溴苯、二溴苯或二氯乙烷的一种，芳香族化合物溶剂或含卤素化合物溶剂的使用体积为大于等于5vol且小于等于10vol。芳香族化合物溶剂或含卤素化合物溶剂用于溶解反应物，加快反应速度，芳香族化合物溶剂或含卤素化合物溶剂的使用体积影响反应物溶解后的浓度。优选地，芳香族化合物溶剂或含卤素化合物溶剂为甲苯。反应物溶解后的浓度过高或过低都会影响反应，浓度过高会产生副反应，浓度过低会造成不完全反应影响产物收率，本专利技术芳香族化合物溶剂或含卤素化合物溶剂使用体积为大于等于5vol且小于等于10vol时，反应物能够完全反应且产生的副反应较少。优选地，芳香族化合物溶剂或含卤素化合物溶剂使用体积为6±0.3vol。
8、进一步地，甲酰基化合物试剂为dmf，dmf使用当量为大于等于为大于等于2.5eq且小于等于5eq。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
5.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
6.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
7.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
8.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
9.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
10.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1H-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
【技术特征摘要】
1.一种7-甲基-1h-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1h-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1h-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1h-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
5.根据权利要求1所述的一种7-甲基-1h-吲唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：
6....
【专利技术属性】
技术研发人员：王青遥，张文灵，胡东照，卢志康，乐玲娜，王鹏，刘国杰，
申请(专利权)人：杭州国瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。