一种碘克沙醇的制备方法技术

本发明专利技术提供一种碘克沙醇的制备方法，包括如下步骤：(1)5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐反应得到5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸酯(II)；(2)5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3‑二氯‑2‑丙醇(或1,3‑二溴‑2‑丙醇、表氯醇)反应，生成5,5'‑((2‑羟基丙烷‑1,3‑二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6‑三碘间苯二甲酸乙酯；(3)5,5'‑((2‑羟基丙烷‑1,3‑二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6‑三碘间苯二甲酸乙酯与1‑氨基‑2,3‑丙二醇发生氨解反应得到碘克沙醇(IV)。本发明专利技术得到的碘克沙醇粗品的纯度大于95％，其中单杂最高含量低于1.5％，同时产品中其它单杂的含量均小于1％，降低了纯化产品的难度，降低了对生产设备的要求，适合大规模生产，有利于提高工业化生产效率。

【技术实现步骤摘要】
一种碘克沙醇的制备方法
本专利技术属于化工化学领域，具体涉及一种碘克沙醇的制备方法。
技术介绍
碘克沙醇是一种市场上商品名为VisipaqueTM的非离子X-射线对照试剂的化学药物物质的非专有名称，是一种诊断X-射线过程中最常用的试剂，并且在大量生产。它的一些制备方法是众所周知的，但是这些都是多步骤的过程，这样最后生成的产品的成本主要是取决于这些过程，目前大多数制备方法都存在收率不高，纯化困难的问题。如下面的反应式(1-1)所示。表氯醇或1、3-二氯-2-丙醇、1、3-二氯-2-丙醇与乙酰酰胺上的氨基反应时，同时也会与醇羟基、羧基酰胺反应，加上乙酰基的位阻效应，导致反应收率不高，纯化困难。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种碘克沙醇的制备方法及其中间体的制备方法，得到的碘克沙醇粗品的纯度大于95％，其中单杂最高含量低于1.5％，同时产品中其它单杂的含量均小于1％，降低了纯化产品的难度，精制1-2次，便可获得合格纯度的碘克沙醇，单次结晶收率大于80％，降低了对生产设备的要求，适合大规模生产，有利于提高工业化生产效率。为解决上述技术问题，本专利技术的实施例提供一种碘克沙醇的制备方法，包括如下步骤：(1)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐反应得到5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)；(2)5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应，生成中间体(III)，其中，中间体(III)为5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯；(3)5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应得到碘克沙醇(IV)；步骤(1)-(3)中涉及的反应方程式如下：其中，步骤(1)中，5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐的反应温度为50-100℃，摩尔当量比为1:6-1:30，优选的摩尔当量比为1:20。其中，步骤(2)中，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应时所用溶剂为甲苯、乙腈、2-甲氧基乙醇、二氯仿、四氢呋喃中的一种或几种，优选碳酸氢钠、三乙胺。5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应时所用缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺中一种或几种。5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)的反应温度为50-120℃(优选100℃)，摩尔当量比为1:2-1:8(优选1:3)。其中，步骤(3)中，5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应时所用溶剂为甲苯、乙腈、DMF、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种，优选甲苯或异丙醇。5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应的反应温度为50-120℃(优选105℃)，摩尔当量比为1:2-1:16(优选1:8)。本专利技术的起始原料可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：WO9637458、EP2243767、WO2010121904。本文内容中所涉及的原料)指5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸酯、醋酐、1,3-二氯-2-丙醇、1-氨基-2,3-丙二醇易于从市场获得。本专利技术的上述技术方案的有益效果如下：本专利技术避免了以5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘代间苯二甲酰胺的二聚缩合反应作为最终步骤，有效提高了产品中碘克沙醇的含量，得到的碘克沙醇粗品的纯度大于95％，其中单杂最高含量低于1.5％，同时产品中其它单杂的含量均小于1％，降低了纯化产品的难度，精制1-2次，便可获得合格纯度的碘克沙醇，单次结晶收率大于80％，降低了对生产设备的要求，适合大规模生产，有利于提高工业化生产效率。具体实施方式为使本专利技术要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。本专利技术提供了一种碘克沙醇的制备方法，包括如下步骤：(1)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐反应得到5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)；(2)5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应，生成中间体(III)，其中，中间体(III)为5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯；(3)5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应得到碘克沙醇(IV)；步骤(1)-(3)中涉及的反应方程式如下：下面结合几个具体实施例进一步阐述本专利技术的技术方案。实施例15-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯(II)的制备：将5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯61.4g(0.1mol)置于1000ml的三口瓶中，加入300ml醋酐，搅拌，加热至80℃，反应1-2h，TLC检测反应进度，反应完毕后，减压蒸去液体，得白色固体64.2g，收率97.8％。ESI-MS(m/z)：568(M+H)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.02(H，s，NH)，4.28-4.29(4H，q，OCH2×2)，2.61(3H，s，COCH3),1.31-1.32(6H，t，CH2相连的CH3×2)。实施例25,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯的制备：将5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯52.3g(0.08mol)，置于1000ml的三口瓶中,加入500ml甲苯，20ml三乙胺，加热至80℃，滴加1,3-二氯-2-丙醇30.7g(0.24mol)，滴加完毕升温至110℃，反应1-2h，TLC检测，反应完毕后，减压蒸馏去掉溶剂，残留物，加入纯净水洗涤两次，每次100ml蒸馏水。固体抽滤、干燥，得到白色固体49.9g，收率91.2％。ESI-MS(m/z)：1371(M+H)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ：5.02(H，d，OH)，4.84-4.86(1H，m，羟基相连的CH)，2.61(3H，s，COCH3),1.31(6H，t，CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种碘克沙醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐反应得到5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)；/n(2)5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应，生成中间体(III)，其中，中间体(III)为5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯；/n(3)5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应得到碘克沙醇(IV)；/n步骤(1)-(3)中涉及的反应方程式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种碘克沙醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐反应得到5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)；
(2)5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应，生成中间体(III)，其中，中间体(III)为5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯；
(3)5,5'-((2-羟基丙烷-1,3-二基)双(乙酰胺基))双(2,4,6-三碘间苯二甲酸乙酯与1-氨基-2,3-丙二醇发生氨解反应得到碘克沙醇(IV)；
步骤(1)-(3)中涉及的反应方程式如下：





2.根据权利要求1所述的碘克沙醇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(I)与醋酐的反应温度为50-100℃，摩尔当量比为1:6-1:30。


3.根据权利要求1所述的碘克沙醇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，5-乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸酯(II)与1,3-二氯-2-丙醇(或1,3-二溴-2-丙醇、表氯醇)反应时所用溶剂为甲苯、乙腈、2-甲氧基乙醇、二氯仿、四氢呋喃中的一种或几种...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟富民，
申请(专利权)人：江苏悦兴医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32