一种化合物及其制备方法和其在制备布瓦西坦中的用途技术

本发明专利技术提供了一种新的布瓦西坦中间体及其制备方法，并且将该中间体应用到制备布瓦西坦中。该方法操作简单、环境友好、收率高，且光学纯度好。

A compound and its preparation method and its application in the preparation of buvasitan

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法和其在制备布瓦西坦中的用途
本专利技术涉及布瓦西坦中间体化合物，及其该中间体在制备布瓦西坦中的应用。
技术介绍
布瓦西坦(Brivaracetam)是比利时UCB开发的第三代抗癫痫药物。2016年2月19日已被FDA批准用于16岁及以上青少年和成人患者的部分癫痫发作的辅助治疗。目前现有技术制备布瓦西坦主要有以下几种：在CN1882535B公开了采用缩合还原氨化方法制备布瓦西坦消旋体，再通过柱色谱分离得到具有单一光学异构体的布瓦西坦，具体合成如路线一所示。该方法反应路线较长，方法耗费时间长，操作较繁琐；并且需要经过2次柱色谱纯化，总收率较低，生产成本较高。因而总体来看，不太适合工业化生产。在CN106365986A公开了首先采用(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮制备4-卤代丁酰氯，随后与S-2-氨基丁酰胺对接、环合制备得到布瓦西坦，具体合成如路线二所示。该条路线反应步骤较长，反应条件苛刻，使用试剂价格较高，受环境因素影响较大，不稳定，不利于储存与运输，并且制备4-卤代丁酰氯往往需用到高危险、高毒、高污染的氯代试剂(光气或氯化亚砜)，同时制备过程中产生大量酸性气体且过程中用到较多的氯代反应，对环境不友好，且反应收率偏低，仍然不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题在于布瓦西坦合成反应收率低，合成过程长反应条件繁琐的影响、环境不友好现象。提供了一种布瓦西坦中间体及其在制备布瓦西坦过程中的应用。本专利技术的制备方法无需通过开环后再卤代酰化方法，通过开环后醇直接环合的方法，简便了反应步骤。本专利技术提供一种化合物，其结构如式I所示。本专利技术提供了一种式I化合物的制造及其在制备布瓦西坦中的应用，具体的反应式如下：制备布瓦西坦的具体反应步骤如下：1)将式II化合物R-4-丙基二氢呋喃-2-酮与式III化合物S-2-氨基丁酰胺进行开环反应得到中间体化合物式I；2)中间体式I化合物缩合环合生产布瓦西坦。进一步，步骤1)中开环反应在酸性条件下进行，所述的酸为路易斯酸，优选为钛酸四异丙酯、无水三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼乙醚，路易斯酸与II的摩尔比为1.10～1.50。步骤1)开环反应中在有机溶剂下进行，所述的有机溶剂为无水四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。步骤1)开环反应，反应温度为10～35℃，反应时间为5～8小时，式III与式II的摩尔比为1.10～1.50。更进一步，本专利技术步骤2)中缩合反应在酸催化下脱水反应，所述的酸为浓硫酸、磷酸、冰乙酸。步骤2)关环反应中在有机溶剂下进行，所述的有机溶剂为甲苯、醋酸异丙酯。步骤2)关环反应，反应温度为80～100℃，反应时间为12～15小时，酸与化合物I重量比为20％～50％。本专利技术的积极进步效果在于：提供一种布瓦西坦新中间体，并且使用该中间体制备布瓦西坦，工艺操作简单、环境友好，收率较高，更进一步在各步反应优选使用路易斯酸开环，可避免手性中间体消旋，提高产品手性纯度。附图说明图1为化合物I氢谱图。图2为化合物I碳谱图。图3其中图3-1布瓦西坦异构体检测HPLC图谱-路易斯酸开环，图3-2布瓦西坦异构体检测HPLC图谱-氢氧化钠开环。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。溶剂：本专利技术实施例中使用的有机溶剂均为工业级，直接使用。溶剂均购自上海素元化工有限公司。测定布瓦西坦中异构体HPLC色谱条件色谱柱：CHIRALPAKAD-H4.6×250mm5um柱温：40℃流速：1.0ml/min检测波长：205nm流动相：正己烷：异丙醇＝70:30v/v，等度洗脱，运行时间：35min进样量：10μL供试品尝试：5mg/ml。实施例1制备化合物I室温下，反应瓶中加入化合物II(5.0g,39.01mmol)，化合物III(4.38g,42.91mmol)，50ml干燥四氢呋喃，磁力搅拌下加入钛酸四异丙酯(13.30g,46.81mmol)，室温下搅拌反应5小时，TLC检测反应完全。反应液中加入100ml乙酸乙酯稀释反应液，用2mol/L盐酸水溶液50ml洗涤，分液，水层用乙酸乙酯(50ml*2)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(50ml*1)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液至干得淡黄色粘状物，加入50ml异丙醚0～10℃保温打浆2小时，过滤，40～50℃鼓风干燥4小时得7.50g白色固体化合物I，收率83.48％。实施例2～10反应瓶中加入化合物II、III、反应溶剂，搅拌下加入路易斯酸，室温下搅拌反应，TLC监控。反应完成后，反应液中加入乙酸乙酯稀释反应液，用2mol/L盐酸水溶液洗涤，分液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液至干，加入50ml异丙醚0～10℃保温打浆2小时，过滤，40～50℃鼓风干燥得化合物I。化合物I的核磁数据如下：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(s,1H),6.95(s,1H),4.42(t,J＝5.3Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),3.30(dd,J＝11.8,6.3Hz,2H),2.18(dd,J＝14.1,7.0Hz,1H),2.03(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),1.85-1.79(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.57-1.44(m,1H),1.30-1.22(m,3H),1.20-1.09(m,1H),0.87-0.80(m,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.16(s),172.32(s),63.90(s),53.98(s),38.23(s),38.01(s),33.39(s),25.70(s),19.92(s),14.79(s),10.75(s).实施例11制备化合物布瓦西坦将实施例1制备所得化合物I(7.0g,30.39mmol)投入反应瓶中，加入50ml甲苯，3.5g浓硫酸，升温至95～100℃反应15小时，TLC检测反应完全。将反应液冷却至室温，反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH至6～7，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml*1)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液至干得淡黄色油状物，加入50ml异丙醚进行带蒸得淡黄色粘状固体。加入40ml异丙醚，升温回流溶解，过滤，滤液缓慢降温析晶，析出固体后，室温搅拌2～3小时，0～本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布瓦西坦的制备方法，所述的方法反应步骤如下：/n1)将式II化合物R-4-丙基二氢呋喃-2-酮与式III化合物S-2-氨基丁酰胺进行开环反应得到中间体化合物式I；/n2)中间体式I化合物缩合环合生产布瓦西坦/n

【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦的制备方法，所述的方法反应步骤如下：
1)将式II化合物R-4-丙基二氢呋喃-2-酮与式III化合物S-2-氨基丁酰胺进行开环反应得到中间体化合物式I；
2)中间体式I化合物缩合环合生产布瓦西坦





2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中开环反应在酸性条件下进行，所述的酸为路易斯酸。


3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的路易斯酸为钛酸四异丙酯、无水三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼乙醚一种或者几种。


4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，路易斯酸与式II的摩尔比为1.10～1.50：1。


5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)开环反应中在有机溶剂下进行，所述的有机溶剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄生军，徐辉，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33