一种溴芬酸钠的简便制备方法技术

本发明专利技术涉及一种溴芬酸钠的简便制备方法，该方法利用对溴苯乙腈和2‑硝基苯乙酸于碱作用下经缩合反应制备7‑(4‑溴苯基)‑3‑羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)，然后所得式Ⅳ化合物经还原反应、氢氧化钠碱化成盐制备溴芬酸钠。该方法原料价廉易得，路线简便，易于操作，所得产品成本低，产物纯度好和收率高，适于工业化生产。

A simple preparation method of bromfenate sodium

【技术实现步骤摘要】
一种溴芬酸钠的简便制备方法
本专利技术涉及一种溴芬酸钠的简便制备方法，属于医药化学

技术介绍
溴芬酸钠(Ⅰ)，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，英文名称为Bromfenacsodium，是由Wyeth-Ayerst公司开发的非留体抗炎药；其结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，是最有效的环氧合酶抑制剂之一，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，具有强力消炎镇痛作用，其作用强度是其它非留体抗炎药的10倍。溴芬酸钠于1997年在美国上市，用于治疗锐痛，无成瘾性。随后由日本千寿公司开发为滴眼液，用于治疗外眼部及前眼部的炎症性疾病。目前，溴芬酸钠的合成路线主要有以下四种方法：1、美国专利文献US4126635、US4182774和文献“JournaloftheAmericanChemicalSociety，1974，96:5508-5517”利用2-氨基-4′-溴二苯甲酮为原料，和2-甲硫基乙酸乙酯经三氯化铝催化进行傅克酰化反应得到3-甲巯基-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，再经雷尼镍或锡还原得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，碱性条件下水解制备溴芬酸钠。反应过程描述为以下合成路线1。该合成路线1所用原料2-氨基-4′-溴二苯甲酮和2-甲硫基乙酸乙酯价格较高，不易获得；傅克酰化反应废水量大，环保性差；成环反应需在超低温(零下70℃)下进行，不利于工业化操作，无工业化价值。2、中国专利文献CN104974057A以对乙酰氨基苯磺酸为原料，于催化剂作用下，依次和氯乙腈、对溴苯甲酰氯经两次傅克反应得到3-(4-溴苯甲酰基)-4-乙酰氨基-5-氰基甲基苯磺酸，然后于酸性水溶液反应加热脱磺酸基和乙酰基，同时环化得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，再经氢氧化钠水解制备溴芬酸钠，四步反应总收率为58.7-65.0％(以对乙酰氨基苯磺酸计)。反应过程描述为以下合成路线2。该合成路线2所用原料为对乙酰氨基苯磺酸，事先对氨基和氨基的对位进行了保护，最后均要脱去，原子经济性低；另外两次傅克反应使用了大量的三氯化铝催化剂，废水量大，环保性差。3、中国专利文献CN106397235A以吲哚为原料，于DMSO中经NBS溴代生成3-溴吲哚，然后于2-甲氧基乙醇和磷酸作用下回流12小时得到1,3-二氢-2-吲哚酮，再于大量三氯化硼和三氯化铝催化下，和对溴苯甲腈经傅克酰化反应得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，碱溶液水解、酸化得到溴芬酸，氢氧化钠成盐得到溴芬酸钠，五步反应总收率为67.0％(以吲哚计)。反应过程描述为以下合成路线3。尽管合成路线3的单步反应收率较高，但是所用原料吲哚价格高，产品成本高，导致该路线无工业化价值。4、专利文献EP0221753和文献“JournalofMedicinalChemistry,1984,11(27):1379-1388”、“中国药科大学学报,2003,34(5):405-406”以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，于大量三氯化硼和三氯化铝催化下经傅克酰化反应得到7-(4-溴苯甲酰基)吲哚啉，再经活性二氧化锰氧化得到7-(4-溴苯甲酰基)吲哚，然后利用NBS(N-溴代丁二酰亚胺)或NCS(N-氯代丁二酰亚胺)于二氯甲烷溶剂中卤化得到7-(4-溴苯甲酰基)-3-卤代吲哚，磷酸酸性条件下水解得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，氢氧化钠水溶液水解制备溴芬酸钠。反应过程描述为以下合成路线4。尽管合成路线4所用物料来源广泛，是目前制备溴芬酸钠的主流路线。但是所用吲哚啉价格较高，傅克酰化反应废水量大；活性二氧化锰氧化制备7-(4-溴苯甲酰基)吲哚过程易于导致氧化敏感的吲哚环降解；另外，步骤3卤代反应于二氯甲烷中使用NBS或NCS卤化，容易得到较多二卤代副产物，产物纯度较低；磷酸水解时间长(18小时)，生产效率低，不利于绿色工业化生产。中国专利文献CN104177272A对合成路线4步骤3的卤代反应进行了改进，利用N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜代替原用溶剂二氯甲烷，减少了二卤代副反应，提高了7-(4-溴苯甲酰基)-3-卤代吲哚的纯度，有利于后续磷酸酸水解和氢氧化钠水解成盐，但是未克服上述合成路线4的其它弊端。综上所述，设计一条成本低、绿色环保、步骤简便、易于实现的高产率、高纯度的溴芬酸钠的合成路线具有重要意义。为此提出本专利技术。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种溴芬酸钠的简便制备方法。本专利技术的方法使用价廉易得的原料，工艺简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；中间产物稳定，反应活性和选择性高，副反应少，所得溴芬酸钠产率和纯度高，适合工业化生产。术语说明：式Ⅱ化合物：对溴苯乙腈；具有式Ⅱ所示结构；式Ⅲ化合物：2-硝基苯乙酸；具有式Ⅲ所示结构；式IV化合物：7-(4-溴)苯基-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑；具有式IV所示结构；式Ⅰ化合物：溴芬酸钠；具有式Ⅰ所示结构。本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种溴芬酸钠(Ⅰ)的简便制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，对溴苯乙腈(Ⅱ)和2-硝基苯乙酸(Ⅲ)于碱作用下进行缩合反应制备7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)；(2)于溶剂B中，使式Ⅳ化合物进行还原反应，再用氢氧化钠碱化成盐制备溴芬酸钠(Ⅰ)，根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或其它碳3-、碳4醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或两种以上的组合；其中优选的，甲醇钠采用15-27％质量比的甲醇钠甲醇溶液，乙醇钠采用15-27％质量比的乙醇钠乙醇溶液。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述碱、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):(0.9-1.2):1；进一步优选的，所述碱、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.5-3.5):(1.0-1.1):1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述缩合反应温度为40-100℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为60-90℃。缩合反应时间为1-5小时；进一步优选的，缩合反应时间为2-4小时。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，将对溴苯乙腈滴加到溶剂A、碱和2-硝基苯乙酸的混合物中。以保持反应体系中对溴苯乙腈的低浓度，利于减少副反应，提高反应选择性。进一步优选的，步骤(1)方式为：将溶剂A、碱、2-硝基苯乙酸(Ⅲ)混合均匀，于40-60℃之间本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，包括步骤：/n(1)于溶剂A中，对溴苯乙腈(Ⅱ)和2-硝基苯乙酸(Ⅲ)于碱作用下进行缩合反应制备7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)；/n

【技术特征摘要】
1.一种溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，对溴苯乙腈(Ⅱ)和2-硝基苯乙酸(Ⅲ)于碱作用下进行缩合反应制备7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)；



(2)于溶剂B中，使式Ⅳ化合物进行还原反应，再用氢氧化钠碱化成盐制备溴芬酸钠(Ⅰ)，





2.如权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或其它碳3-碳4醇中的一种或两种以上的组合；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或两种以上的组合；优选的，所述碱、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):(0.9-1.2):1；进一步优选的，所述碱、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.5-3.1):(1.0-1.1):1。


3.如权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中，将对溴苯乙腈滴加到碱和2-硝基苯乙酸、溶剂A的混合物中；进一步优选的，将溶剂A、碱、2-硝基苯乙酸(Ⅲ)混合均匀，于40-60℃之间滴加对溴苯乙腈(Ⅱ)，滴毕，于60-100℃搅拌反应。


4.如权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(1)还包括：缩合反应完成后对反应混合物进行酸化处理，经过滤、干燥得到7-(4-溴苯基)-3-羧基甲基苯并[c]异噁唑(Ⅳ)；优选的，所述酸化处理是：将所得反应混合物冷却至20-30℃，加入适量水，所加水和溶剂A的质量比为(0.3-0.6)：1，加盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，20-30℃搅拌0.5-1小时。


5.如权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或其它碳3-碳4醇中的一种或两种以上的组合；优选的，所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(8-15):1。


6.如权利要求1所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原反应为催化氢化方法或金属-酸还原方法。


7.如权利要求6所述的溴芬酸钠的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔庆荣，吕强三，刘月盛，王保林，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37