本发明专利技术提供了一种抗神经炎症的二苯乙烯类似物及其制备方法和应用。所述抗神经炎症的二苯乙烯类似物，其结构如下所示；其中，R1为H、卤基、C1~C5饱和直链烷基、被1个或多个卤素原子取代的C1~C3饱和直链烷基；R2为H、O(CH2)mCH3、卤素、羟基、C1~C5饱和直链烷基、被1个或多个卤素原子取代的C1~C3饱和直链烷基。本发明专利技术基于分子组装的先导化合物发现方法，通过将嘧啶哌嗪和二苯乙烯两个片段组装，设计得到新骨架分子，并合成了一系列二苯乙烯类似物。本发明专利技术提供的化合物具有显著的抗神经炎症活性，并且可以透过血脑屏障，可作为治疗老年痴呆的一种先导化合物。
A two styrene analogue for neuroinflammation and its preparation and Application
The invention provides a two styrene analogue for neuroinflammation and a preparation method and application thereof. The structure of the two styrene analogues of anti neuroinflammation is shown as follows; R1 is H, halogen, C1~C5 saturated straight chain alkyl, C1~C3 saturated straight chain alkyl substituted by 1 or more halogen atoms; R2 is H, O (CH2) mCH3, halogen, hydroxyl, C1~C5 saturated straight chain alkyl, C1~C3 saturated by 1 or more halogen atoms. And direct chain alkyl. The invention is based on a pilot compound discovery method based on molecular assembly. By assembling the two fragments of pyrimidazine and two styrene, a new skeleton molecule is designed and a series of two styrene analogues are synthesized. The compounds provided by the present invention have significant anti neuroinflammatory activity and can be used as a pilot compound for the treatment of Alzheimer's disease through the blood brain barrier.
【技术实现步骤摘要】
一种抗神经炎症的二苯乙烯类似物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物设计和药物化学领域，更具体地，涉及一种抗神经炎症的二苯乙烯类似物及其制备方法和应用。
技术介绍
阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease，AD)俗称老年痴呆，是一种常见的神经系统退行性疾病，伴随着认知功能衰退和记忆损伤。AD的病因复杂，关于该病的发病机制有多种假说：淀粉样级联假说、胆碱能假说、氧化应激假说、Tau蛋白假说等。胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)和胞内神经纤维缠结是AD的两个重要标志性病理特征。目前临床上现有治疗AD的方案一般仅能缓解认知功能衰退及缓解认知障碍，无法根本上达到治疗AD的效果。近年来的研究发现，小胶质细胞主导的神经炎症是AD的一个主要特征，并且神经炎症在AD发病进行中扮演着重要的角色，其会促进并导致AD的发病进程。小胶质细胞是中枢神经系统中的一种巨噬细胞，当大脑受到刺激时，小胶质会启动免疫反应保护大脑免受干扰。但是，在AD中，小胶质细胞处于持续过度激活的状态。Aβ会激活小胶质细胞，被激活的小胶质细胞释放大量的促炎因子和化学因子，如白介素1β(IL-1β)，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，一氧化氮(NO)等，这些因子会对神经元造成损伤并且扩大局部炎症反应。炎症环境也会促进淀粉样斑块和神经纤维缠结的形成，而淀粉样斑块和神经纤维缠结都会使神经元受损。神经元受损会反过来激活小胶质细胞，由此，形成了恶性的神经炎症循环。通过抑制小胶质细胞中促炎因子的形成，抗神经炎症的化合物可以延迟或者终止AD的发病进程，这类化合物的研发受到越来越多的关注。并且在靶向Aβ的化合物接连失败的情况下，抗炎的治疗策略有可能为治疗AD带来新的曙光。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供新的具有显著抗神经炎症活性的化合物。本专利技术的目的之二在于提供所述抗神经炎症化合物的制备方法。本专利技术的目的之三在于提供所述化合物在抗神经炎症上的应用。本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：本专利技术提供了一种抗神经炎症的二苯乙烯类似物，所述抗神经炎症的二苯乙烯类似物的结构式如下所示：其中，R1为H、卤基、C1～C5饱和直链烷基、被1个或多个卤素原子取代的C1～C3饱和直链烷基；R2为H、O(CH2)mCH3、卤素、羟基、C1～C5饱和直链烷基、被1个或多个卤素原子取代的C1～C3饱和直链烷基；n为0～3中任意一个整数；m为0～3中任意一个整数。嘧啶哌嗪是一类抗神经炎症化合物中共有的一个有效活性片段，另外，白藜芦醇作为一种天然产物已被报道具有多种与AD相关的活性，如抗炎、抗氧化、抑制Aβ聚集等，但其生物利用度较差。为得到具有较好的抗神经炎症活性的新骨架分子，基于分子组装的先导化合物发现方法，通过将嘧啶哌嗪和二苯乙烯两个片段组装，设计并合成了一系列化合物。优选地，R1为H、卤基、被1个或多个卤素原子取代的C1～C3饱和直链烷基；R2为H、O(CH2)mCH3、卤素、羟基、被1个或多个卤素原子取代的C1～C3饱和直链烷基。优选地，R1为H、卤基、被1个或多个卤素原子取代的C1～C3饱和直链烷基；R2为H、O(CH2)mCH3、卤素、羟基、被1个或多个卤素原子取代的C1～C3饱和直链烷基。优选地，R1为H、氟基、被1个或多个卤素原子取代的C1～C3饱和直链烷基；R2为H、O(CH2)mCH3、氟基、氯基、羟基、被1个或多个卤素原子取代的C1～C3饱和直链烷基。优选地，其中，R1为H、3-CF3或4-F；R2为H、4-OCH3、2-OCH3、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-F、4-CF3、2-OH或5-OCH3。最优选地，其中，R1为3-CF3；R2为H。本专利技术提供所述的抗神经炎症的二苯乙烯类似物的制备方法，包括如下步骤：将和在碱性条件下进行Perkin反应，然后再与1-(2-嘧啶基)哌嗪缩合得到所述的抗神经炎症的二苯乙烯类似物。本专利技术提供的化合物具有显著的抗神经炎症活性，并且具备较好的透过血脑屏障的能力，可作为治疗老年痴呆的一种先导化合物。进一步地，本专利技术提供的化合物通过在BV2细胞模型上抗炎活性筛选，包括抑制NO、IL-1β和TNF-α生成，发现化合物8b抗炎活性最好，并对其抗炎机制进行研究，结果表明该化合物作用于MAPK信号通路。并且实验测试发现化合物均可透过血脑屏障。与现有技术相比，本专利技术具备如下有益效果：本专利技术提供的化合物原料易得，制备简单，且具备显著的抗神经炎症活性，所述的抗神经炎症的二苯乙烯类似物通过作用于MAPK信号通路，并透过血脑屏障发挥效果，在制备预防及治疗老年痴呆药物中具备极大的应用前景。附图说明图1为本专利技术合成的一系列化合物的制备路线图。图2为化合物8b不影响LPS诱导的NF-κB通路激活。图3为化合物8b抑制LPS诱导的MAPK通路激活图。具体实施例下面结合具体实施例和附图进一步说明本专利技术的内容，但不应理解为对本专利技术的限制。在不背离本专利技术精神和实质的情况下，对本专利技术方法、步骤或条件所作的简单修改或替换，均属于本专利技术的范围；若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。实施例1化合物4～6,8的合成如图1所示，以苯乙酸类化合物为起始原料，与相应的苯甲醛或肉桂醛在碱性条件下通过Perkin反应生成中间体二苯乙烯酸类化合物(1～3,7)，再与1-(2-嘧啶基)哌嗪缩合得到目标化合物(4～6,8)。反应路线如下所示：具体步骤如下：1、苯甲醛类化合物或肉桂醛(20mmol,1eq.)与苯乙酸类化合物(20mmol,1eq.)加到20mL乙酸酐中，接着把三乙胺(20mmol,1eq.)缓慢加入，90℃下反应过夜。将2mL水加入到反应液中，继续反应15分钟。然后，26g碳酸钾溶解在150mL水中，将该溶液缓慢加进反应瓶中，60℃下搅拌一个小时。一个小时后，冰浴下加入浓盐酸调节PH为中性或弱酸性。随后，用二氯甲烷萃取，有机层干燥浓缩，乙酸乙酯重结晶得到纯的中间体(1～3,7)。2、将上述步骤中得到的中间体(1eq.)，1-(2-嘧啶基)哌嗪(1.5eq.)，EDC.HCl(1eq)，三乙胺(1eq)，二氯甲烷20mL，分别加入到50mL圆底烧瓶中，室温搅拌，过夜。反应结束后，减压除去有机溶剂，硅胶柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯10:1)得目标产物(4～6,8)。终产物4～6,8的结构、外观和核磁共振谱图数据如以下所示。化合物4a:4a:白色固体(81％).1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(2H,t,J＝4.7Hz),7.36-7.26(5H,m),7.20-7.12(5H,m),6.78(1H,s),6.51(1H,t,J＝4.7Hz),3.69(8H,m).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.5,161.7,157.8(2×C),137.4,135.6,135.3,130.7,129.5(2×C),128.9(4×C),128.3(2×C),128.3,128.0,110.5,43.7(4×C).ESI-HRMS[M+H]+m/z＝371.1859,calcdforC23H22N4O,371.1866.化合物4b:4b:白色固体(71％).1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(2H,d,J＝4.本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗神经炎症的二苯乙烯类似物，其特征在于，所述抗神经炎症的二苯乙烯类似物的结构式如下所示：
【技术特征摘要】
1.一种抗神经炎症的二苯乙烯类似物，其特征在于，所述抗神经炎症的二苯乙烯类似物的结构式如下所示：其中，R1为H、卤基、C1~C5饱和直链烷基、被1个或多个卤素原子取代的C1~C3饱和直链烷基；R2为H、O(CH2)mCH3、卤素、羟基、C1~C5饱和直链烷基、被1个或多个卤素原子取代的C1~C3饱和直链烷基；n为0~3中任意一个整数；m为0~3中任意一个整数。2.根据权利要求1所述的抗神经炎症的二苯乙烯类似物，其特征在于，R1为H、卤基、被1个或多个卤素原子取代的C1~C3饱和直链烷基；R2为H、O(CH2)mCH3、卤素、羟基、被1个或多个卤素原子取代的C1~C3饱和直链烷基。3.根据权利要求1所述的抗神经炎症的二苯乙烯类似物，其特征在于，R1为H、卤基、被1个或多个卤素原子取代的C1~C3饱和直链烷基；R2为H、O(CH2)mCH3、卤素、羟基、被1个或多个卤素原子取代的C1~C3饱和直链烷基。4.根据权利要求1所述的抗神经炎症的二苯乙烯...
【专利技术属性】
技术研发人员：顾琼，徐峻，房玉影，夏文娟，周晖皓，程宝，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44
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