三唑萘醌联芳（杂）环衍生物制造技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及抗恶性肿瘤、抗急性白血病和关节炎、多发性硬化症和免疫排斥反应小分子及其制备方法和用途。本发明专利技术要解决的技术问题是目前临床上缺乏抗结直肠癌的二氢乳酸脱氢酶抑制剂小分子上市药物和及其现有其他药理模型的化合物毒副作用大的缺点。本发明专利技术解决上述技术问题的方案是提供了一种三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，该衍生物主要是与三唑连接不同芳(杂)环，发明专利技术提供的化合物具有抗恶性肿瘤活性高且毒副作用低，并能克服临床耐药的优点，在针对治疗恶性肿瘤药物开发上具有很大的价值。

Three azole naphthol quinone derivatives

The invention belongs to the field of chemical medicine, and specifically relates to the small molecule of anti-malignant tumor, Anti-Acute leukemia and arthritis, multiple sclerosis and immune rejection, and the preparation method and application thereof. The technical problem to be solved by the present invention is the lack of small molecule marketed drugs of dihydrolactate dehydrogenase inhibitors against colorectal cancer and the disadvantage of large toxicity and side effects of compounds of other existing pharmacological models. The invention provides a triazole naphthoquinone biaromatic (heterocyclic) ring derivative, which mainly links different aromatic (heterocyclic) rings with triazole. The compound has the advantages of high anti-malignant activity, low toxicity and side effects, and can overcome clinical drug resistance, and is used for treating malignant tumors. Development has great value.

【技术实现步骤摘要】
三唑萘醌联芳(杂)环衍生物
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及三唑萘醌联芳(杂)环衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
小分子靶向抗肿瘤药物由于疗效明确，安全性高，可以实现针对肿瘤患者的精准治疗，因此已经成为近年肿瘤药物研发的热点和趋势。二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotatedehydrogenase,DHODH)存在于人类线粒体内膜，是一种含铁的黄素依赖酶。其在生物体内催化核酸中嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，是嘧啶核苷酸合成的限速酶。嘧啶核苷酸为生物体内合成DNA、RNA、糖蛋白和磷脂所必需，因此，嘧啶核苷酸的合成对细胞的增殖及新陈代谢至关重要。在肿瘤细胞中，嘧啶核苷酸需要量远远大于正常细胞需要量，其合成主要依靠从头合成途径。抑制DHODH可以阻断新生嘧啶核苷酸的合成,致使DNA(含腺嘧啶和胞嘧啶)、RNA(含尿嘧啶和胞嘧啶)、糖蛋白和磷脂等生物合成产生障碍，从而引起细胞周期阻滞,抑制细胞的异常增殖。研究显示，DHODH在多种肿瘤中高表达，而且与临床肿瘤患者不良预后正相关，抑制DHODH表达可以抑制肿瘤增殖。因此，DHODH已经成为潜在的抗肿瘤治疗靶点，针对其进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.三唑萘醌联芳(杂)环衍生物其结构如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.三唑萘醌联芳(杂)环衍生物其结构如式Ⅰ所示：其中，X、Y、Z分别为C、N、O或SR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；R10～R13独立地为C1～C8烷基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。2.根据权利要求1所述的三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：X、Y、Z分别为C、N、O或SR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或SR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或C1～C4酯基；R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，进一步优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或SR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或SR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或SR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或SR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基优选的，X、Y、Z分别为C、N、O或SR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基优选的，X、Y、Z分别为C、NR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基最优选的，X、Y、Z分别为C、NR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基。3.根据权利要求1所述的三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、其结构如式Ⅱ所示：R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；R10～R13独立地为C1～C8烷基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。4.根据权利要求3所述的三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为NR1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。优选的X、Y分别为C时，Z为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或C1～C4酯基；R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，进一步优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基优选的，其特征在于：X、Y分别为C时，Z为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～2个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基最优选的，其特征在于：X、Y为C时，Z为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基。5.根据权利要求1所述的三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、其结构如式Ⅲ所示：R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C8烯基或C1～C8酯基；R10～R13独立地为C1～C8烷基、取代苯基取代的C1～C8烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C8烯基。6.根据权利要求5所述的三唑萘醌联芳(杂)环衍生物，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3、C1～C4烯基或C1～C4酯基；R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3或C1～C4酯基；R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基。进一步优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基，优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-OCF3R10～R13独立地为C1～C4烷基、取代苯基取代的C1～C4烷基、取代的6～12元芳基、取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述杂环的杂原子为N、O或S，所述杂原子的个数为1～4个；所述取代苯基、取代芳基、取代杂环的取代基为-H、卤素、-OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、苯基、-CF3、-OCF3或C1～C4烯基优选的，其特征在于：Y、Z分别为N时，X为N、R1～R4时-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R5～R9独立地为-H、卤素、-OH、-NH2、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CF3、-O...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵瀛兰，罗有福，魏于全，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51