JAK激酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有下述通式(I)的化合物。本发明专利技术还公开了包含该化合物的JAK激酶抑制剂及该化合物在制备治疗JAK相关性疾病的药物中的应用。本发明专利技术的JAK激酶抑制剂，能够抑制参与多种信号传导的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶的生物活性，能有效地临床治疗各种炎症性疾病以及由JAK介导信号转导驱动的各种疾病，应用前景非常广阔。

JAK kinase inhibitor and its application

The invention discloses a compound having the following general formula (I). The invention also discloses JAK kinase inhibitors containing the compound and the application of the compound in the preparation of drugs for treating JAK-related diseases. The JAK kinase inhibitor in this invention can inhibit the biological activity of JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2 kinase involved in multiple signal transduction. It can effectively treat various inflammatory diseases and various diseases driven by JAK mediated signal transduction, and the prospect of application is very broad.

【技术实现步骤摘要】
JAK激酶抑制剂及其应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种JAK激酶抑制剂及其应用。
技术介绍
JAK(JanusKinase)家族是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，其结构不含SH2、SH3，C段具有两个相连的激酶区。JAK的底物为信号传导和转录激活因子(STAT)，JAK家族在细胞因子信息从膜受体到STAT传导因子传导上有着重要功能。JAK/STAT信号通路可以将应激活化的细胞外化学信号传导为细胞反应，如免疫、炎症和凋亡等。细胞表面受体激活JAK蛋白，自磷酸化后，再将受体磷酸化。STAT也发生磷酸化并在JAK的作用下活化。活化的STAT经同源或异源二聚化成为功能性转录因子，并易位至细胞核，启动靶基因转录。JAK/STAT信号失调常见于动脉粥样硬化、免疫缺陷和癌症等疾病中。4种JAK家族成员(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)分别识别不同的受体和不同的STAT蛋白，并发挥各自的调控作用。JAK1调节γc和gp130家族细胞因子的信息传导，它还调节II类细胞因子受体信息传导，也有证据显示JAK1还通过TNFR-1受体来调控TNFa的信号传输。JAK2是4种JAK家族成员中最具明确特异性的成员，它和JAK1、JAK3一样，由γc家族细胞因子激活，也可被βc激活。JAK2抑制能显著影响一些重要的生物功能如由GM-CSF、红细胞生成素调节的功能。JAK3是更加有选择性表达的JAK家族成员，主要由造血细胞表达，它仅仅由IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15,IL-21活化，因此，JAK3抑制代表一种新的免疫抑制剂的靶标。TYK2是JAK家族的第四个成员，调控针对细胞因子IFNa、IL-12和IL-23的响应，但不调控IL-6或IL-10。它是牛皮鲜和炎症性肠病的靶标。JAK是多种药物临床研究的目标靶点，例如类风湿性关节炎(RA)和克罗恩病(Crohn'sdisease，CD)，以及其它炎症等。因此，生物医疗
急需JAK激酶抑制剂，尤其是小分子化合物的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种JAK激酶抑制剂，该激酶抑制剂能够抑制参与多种信号传导的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶的活性，能有效地临床治疗各种炎症性疾病以及由JAK介导信号转导驱动的各种疾病。为了解决上述技术问题，本专利技术通过如下技术方案实现:在本专利技术的一个方面，提供了一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，K选自下述基团：M为空、或选自NH、NR9、NCOR10、F、Y选自氮或碳原子，F或为空；E、G选自碳、氮、氧、硫原子，E和G之间可形成单键或双键；X为氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基中的一种或多种；R9、R10为氢、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；R1、R3分别为氢、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基中的一种或多种；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11分别为氢、羟基、卤素、氰基、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种，其中R2和R11、R4和R5、R6和R7或合并形成羰基，R5、R7或合并形成双键；R12为氢、羟基、卤素、氰基、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基、低级炔烃、芳香环、杂环基中的一种或多种；Z选自氢、碳、氧、氮、硫、亚砜、砜，或为空，当Z为氮时，R12可为COR10；R12-Z可构成芳香环，或杂环，如吡唑、咪唑、哌啶、哌嗪、吡咯、四氢吡咯等；A、B、C、D分别为碳、氮、氧，或为空，互相之间可形成单键或双键，ABCD与苯环形成苯并饱和、不饱和蒽环或苯并杂环，例如喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并二氢呋喃、苯并二氢噻吩、苯并嘧啶、苯并哌嗪、苯并哌啶、苯并吡嗪、苯并三氮唑、苯并咪唑、苯并邻二酚乙二醇醚、苯并邻二酚甲缩醛；a为数字1、2、3、或4。优选的，所述通式(I)化合物包括下述具体结构的化合物，其中带“*”的手性化合物均包括消旋体、以及对应的对映异构体或非对映异构体：在本专利技术的另一方面，还提供了一种药物组合物，该组合物包含安全有效量的上述化合物和药学上可接受的载体。上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对化合物的治疗效果没有不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中的气体赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油硬脂酰酯、氯化钠、无水脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括那些源于石油、动物、植物或人工合成的油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等、优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。本专利技术的化合物以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是口服、全身施用(例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。优选的施用方式是口服，它可根据疾病程度调节。本专利技术的化合物的实际施用量(即活性组分)依赖于许多因素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用的化合物的效能、施用途径和形式，以及其他因素。本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如使该化合物与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等等。在本专利技术的另一方面，还提供了一种包含上述化合物的JAK激酶抑制剂。所述JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶。在本专利技术的另一方面，还提供了上述化合物在制备治疗JAK相关性疾病的药物中的应用。所述JAK相关性疾病包括炎症疾病，该炎症疾病包括类风湿性关节炎、炎症性肠病、局限性肠炎、结肠炎、复发性多软骨炎、急性或慢性肝炎、或血管球性肾炎。本专利技术的JAK激酶抑制剂，能够抑制参与多种信号传导的JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶的生物活性，对于关节炎及克罗恩病等疾病具有显著的治疗效果，应用前景非常广阔。具体实施方式实施例1JAK激酶抑制剂化合物8的合成包括如下步骤：步骤一，N-环丙甲酰(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-)胺的合成步骤。5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10g，50mmol)和三乙胺(10g，100mmol)溶于二氯乙烷(200mL)中，加入环丙甲酰氯(5.7g，55mmol)，室温搅拌过夜。反应液稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸干。硅胶柱层析纯化，得到白色固体(10g，76％)。步骤二，1-(4-溴苯)乙醇的合成步骤。4-溴苯乙酮(1g，5mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入硼氢化钠(2g，50mmol本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(I)的化合物

【技术特征摘要】
2017.01.23 CN 20171005146911.具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，K选自下述基团：M为空、或选自NH、NR9、NCOR10、F、Y选自氮或碳原子，F或为空；E、G选自碳、氮、氧、硫原子，E和G之间可形成单键或双键；X为氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基中的一种或多种；R9、R10为氢、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；R1、R3分别为氢、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基中的一种或多种；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R11分别为氢、羟基、卤素、氰基、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种，其中R2和R11、R4和R5、R6和R7或合并形成羰基，R5、R7或合并形成双键；R12为氢、羟基、卤素、氰基、低级烷烃基、低级卤代烷烃基、低级环烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷氧基、低级环烷氧基、羟基低级烷烃基、烷氧基低级烷烃基、低级烯烃基、低级炔烃、芳香环、杂环基中的一种或多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙芳，占有妮，
申请(专利权)人：上海翔锦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31