酪氨酸激酶抑制剂XJF007及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有下述通式(I)结构式的酪氨酸激酶抑制剂XJF007及其中间体的制备方法。本发明专利技术的制备方法，采用先构建核心药效团，再连接两边侧链的汇集式合成策略，在合成的末尾阶段或最后阶段连接碱性3级胺，极大地降低了由该碱性基团带来的低产率和反应后处理及分离纯化的困难。本发明专利技术方法路线短，收敛性强，操作简便，产率高，有效地降低了成本，适合于放大及工业化生产。

Preparation of Tyrosine Kinase Inhibitor XJF007 and Its Intermediates

The invention discloses a preparation method of tyrosine kinase inhibitor XJF007 and its intermediates with the following general formula (I) structure. The preparation method of the present invention adopts the aggregated synthesis strategy of first constructing the core pharmacophore and then connecting the side chains on both sides to connect the alkaline tertiary amines at the end or final stage of the synthesis, which greatly reduces the low yield caused by the alkaline group and the difficulty of reaction post-treatment and separation and purification. The method has the advantages of short route, strong convergence, simple operation, high yield, effective cost reduction, and is suitable for scale-up and industrial production.

【技术实现步骤摘要】
酪氨酸激酶抑制剂XJF007及其中间体的制备方法
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂XJF007及其中间体的制备方法。
技术介绍
蛋白激酶是一种磷酸转移酶，转移三磷酸腺苷ATP的伽马磷酸脂基到特定的氨基酸残基，用以实现蛋白的磷酸化，从而实现其生理和生化功能。蛋白激酶在信息传导上有着重要功能。反常的蛋白激酶不能进行正常的信号传递，可能会引起病变如肿瘤细胞增生、细胞死亡、炎症、心血管疾病等。蛋白激酶主要分为两类：蛋白酪氨酸激酶PTKs和受体酪氨酸激酶RTKs。MET族蛋白激酶中的ROS1/C-MET是RTKs的一个重要亚系，也称作hHGFR和RON；ROS1/C-MET能够对起始肿瘤细胞的生长和代谢起到重要作用，是多种药物临床研究的目标靶点。因此，生物医疗
急需ROS1/C-MET激酶抑制剂，尤其是小分子化合物的酪氨酸激酶抑制剂。法国Exelixis对该领域有引领性的研究，其中Cabozantinib成功上市；而认为活性更好的N-对氟苯基-N-3-氟-4-【6-甲氧基-7-(3-吗啉-1-)丙氧基喹啉-4-】氧基苯基环丙-1，1-二甲酰胺(Foretinib)对乳腺癌、肾癌、胃癌等均已进入临床II/III期，有着很广泛的应用前景，其结构式如下：把Foretinib分为A/B/C/D/E五个片段(见下述结构式)，目前对于其制备方法有如下5种：1)CN102227164A、CN105218445A和WO10036831A1采用DE+ABC的办法；2)WO13059788A1和CN102282134A采用DE+C得到CDE后再连接AB的办法；3)WO2005030140A采用D+ABC得到ABCD后再连接E的办法；4)WO10056960A1采用DE+C得到CDE后再加AB的方法；5)CN103965104A采用BC+DE得到BCDE后再连接A的方法。其中D片段通常采用在带有其它片段时关环构建，该办法导致效率低下。
技术实现思路
本专利技术要解决目前制备Foretinib的方法效率低下的技术问题，提供一种N-对氟苯基-N-3-氟-4-【6-甲氧基-7-(3-吗啉-1-)丙氧基喹啉-4-】氧基苯基环丙-1，1-二甲酰胺(foretinib)类似物(即本专利技术简称的酪氨酸激酶抑制剂XJF007)的制备方法，该方法路线短，收敛性强，操作简便，产率高，有效地降低了成本，适合于放大及工业化生产。为了解决上述技术问题，本专利技术通过如下技术方案实现:在本专利技术的一个方面，提供了一种通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物D与取代的4-硝基苯酚，在碱性催化作用下加热反应，得化合物CD，该化合物CD在还原剂作用下脱除保护基PG，形成化合物CD1，其中起碱性催化作用的试剂有N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)等；化合物CD1与含有R6基团的化合物反应，生成化合物CDE，该化合物CDE在还原剂作用下还原硝基，形成化合物CDE1；化合物CDE1和化合物AB反应，得通式(I)所示化合物；其中，R1、R2、R3、R5分别为氢、卤素、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种；R4为氢、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；R6为低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种，K选自低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；a、c分别表示数字0、1、2、或3，e为数字1或2或3；PG为羟基保护基，包括苄基、对甲氧基苄基、二甲氧基苄基、三甲氧基苄基、三苯基甲基、甲氧甲基、三甲基硅基乙基、二氢呋喃保护基、二氢吡喃保护基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基；PG优选对甲氧基苄基；R7为OH、Cl、活泼脂基、酸酐、混合酸酐中的一种，所述活泼脂基、酸酐、混合酸酐包括R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15分别为氢、卤素、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别选自氢、卤素、NO2、CN、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种，X1～X7相互之间还可形成杂环、桥环、或螺环。在本专利技术的另一方面，还提供了另一种通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物D与取代的4-硝基苯酚，在碱性催化作用下加热反应，得化合物CD，该化合物CD在还原剂作用下形成化合物CD2，其中起碱性催化作用的试剂有N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)等；化合物CD2与化合物AB反应，生成化合物ABCD，该化合物ABCD在还原剂作用下脱除保护基PG，形成化合物ABCD1；化合物ABCD1与含有R6基团的化合物反应，得通式(I)所示化合物；其中，R1、R2、R3、R5分别为氢、卤素、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种；R4为氢、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；R6为低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种，K选自低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；a、c分别表示数字0、1、2、或3，e为数字1或2或3；PG为羟基保护基，包括苄基、对甲氧基苄基、二甲氧基苄基、三甲氧基苄基、三苯基甲基、甲氧甲基、三甲基硅基乙基、二氢呋喃保护基、二氢吡喃保护基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基；PG优选对甲氧基苄基；R7为OH、Cl、活泼脂基、酸酐、混合酸酐中的一种，所述活泼脂基、酸酐、混合酸酐包括R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15分别为氢、卤素、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别选自氢、卤素、NO2、CN、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种，X1～X7相互之间还可形成杂环、桥环、或螺环。本专利技术的通式(I)化合物，简称为酪氨酸激酶抑制剂XJF007。上述两种通式(I)化合物的制备方法，都需要先合成式(II)所示的中间体。所述活泼脂基、酸酐、混合酸酐选自：所述化合物AB优选为：所述K选自的低级环烷烃基包含环烷烃基所述K选自的低级卤代烷烃基包含卤代烷烃基其中b、d为数字0、1、2、3、或4，E、F为氢、卤素、羟基、烷氧基、酮、巯基、烷基巯基中的一种。本专利技术酪氨酸激酶抑制剂XJF007的制备方法，采用先构建核心药效团，再连接两边侧链的汇集式合成策略，在合成的末尾阶段或最后阶段连接碱性3级胺，极大地降低了由该碱性基团带来的低产率和反应后处理及分离纯化的困难，本专利技术方法路线短，收敛性强，操作简便，产率高，有效地降低了成本，适合于放大及工业化生产。具体实施方式由于Foretinib是本专利技术通式(I)化合物的代表化合物，下面以制备Foretinib的方法为实施例对本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物D与取代的4-硝基苯酚，在碱性催化作用下加热反应，得化合物CD，该化合物CD在还原剂作用下脱除保护基PG，形成化合物CD1；化合物CD1与含有R6基团的化合物反应，生成化合物CDE，该化合物CDE在还原剂作用下还原硝基，形成化合物CDE1；化合物CDE1和化合物AB反应，得通式(I)所示化合物；其中，R1、R2、R3、R5分别为氢、卤素、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种；R4为氢、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；R6为低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种，K选自低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；a、c分别表示数字0、1、2、或3，e为数字1或2或3；PG为羟基保护基，包括苄基、对甲氧基苄基、二甲氧基苄基、三甲氧基苄基、三苯基甲基、甲氧甲基、三甲基硅基乙基、二氢呋喃保护基、二氢吡喃保护基、三乙基硅基、二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基；R7为OH、Cl、活泼脂基、酸酐、混合酸酐中的一种，所述活泼脂基、酸酐、混合酸酐包括R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15分别为氢、卤素、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分别选自氢、卤素、NO2、CN、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种，X1～X7相互之间还可形成杂环、桥环、或螺环。2.通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物D与取代的4-硝基苯酚，在碱性催化作用下加热反应，得化合物CD，该化合物CD在还原剂作用下形成化合物CD2；化合物CD2与化合物AB反应，生成化合物ABCD，该化合物ABCD在还原剂作用下脱除保护基PG，形成化合物ABCD1；化合物ABCD1与含有R6基团的化合物反应，得通式(I)所示化合物；其中，R1、R2、R3、R5分别为氢、卤素、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、低级烯烃基、低级炔烃基中的一种或多种；R4为氢、低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种；R6为低级卤代烷烃基、低级卤代环烷烃基、低级烷烃基、低级环烷烃基中的一种，K选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙芳，占有妮，
申请(专利权)人：上海翔锦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31