一种阿立哌唑的合成方法技术

本发明专利技术揭示了一种阿立哌唑的合成方法，通过以7‑(4‑羟基丁氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮为原料，在（氰甲基）三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下和1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，（氰甲基）三烷基碘化鏻中烷基可以为甲基、乙基、丙基或丁基中的任意一种。本发明专利技术方法中的原料及试剂价格低廉、商业易得，两步反应可获得高质量的阿立哌唑。该工艺反应选择性好，不会产生二聚体副产物；每一步的中间体都可以通过重结晶纯化，单杂均可达到原料药中间体指标；最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达60~70%，工艺明显提高，其具有很好的工业应用前景。

A synthetic method of aripiprazole

The invention discloses a synthetic method of aripiprazole, which can be synthesized by reacting 7 (4 hydroxybutyloxy)3,4 dihydro 2 (1H)quinolone with 1 (2,3 dichlorophenyl) piperazine hydrochloride in the presence of (cyanomethyl) trialkyl iodide to form aripiprazole, (cyanomethyl) trialkyl iodide, which can be alkyl, ethyl, propyl or propyl. Any of the butyl groups. The raw materials and reagents in the method are cheap and commercially available, and high quality aripiprazole can be obtained by two-step reaction. The process has good reaction selectivity and does not produce dimer by-products; the intermediates in each step can be purified by recrystallization, and the single impurity can reach the intermediate index of API; the total yield of the final qualified purified API can reach up to 60-70%, and the process is obviously improved, which has a good industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种阿立哌唑的合成方法
本专利技术涉及一种阿立哌唑的合成方法，属于有机合成

技术介绍
阿立哌唑，商品名“安律凡”，英文名为Aripiprazole，化学名7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，该化合物结构式为：阿立哌唑是一种新型高脂溶性喹林酮衍生物，其药理作用特点既是突触后多巴胺D2受体拮抗剂，又是突触前多巴胺D2受体激动剂。也有激动D1、D3、D4受体的作用，对5-HT1A受体具有部分受体拮抗或激活的双重作用；对5-HT2A受体有完全拮抗的作用。该特点有别于第一代和非典型抗精神病药物，即第二代抗精神药物，故而被称为多巴胺系统稳定剂或第三代抗精神病药物。上市以来，临床上主要用于精神分裂症，分裂情感性精神病和其它精神病性障碍的治疗。据有关文献报道，阿立哌唑对精神分裂症阳性、阴性症状和焦虑、抑郁、认知功能都有明显疗效，而安全性更高。也有人报道，该药还可治疗其它精神障碍，如情感障碍躁狂发作，老年期痴呆伴有精神障碍，焦虑症，儿童行为障碍，抑郁症等。US5006528(1989)描述的阿立哌唑合成方法以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料和1,4-二溴丁烷合成中间体AP2364-1，然后和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，具体如下：。主要缺点是，第一步反应选择性差，会生成10～20％的二聚体副产物，导致纯化困难，收率低。US20060079689、WO2007148191A2以及WO2013020672A1以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料和1,4-二氯丁烷或者1-溴-4-氯丁烷合成中间体7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，然后和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑；主要缺点是第一步反应选择性差，同样也会生成10～20％的二聚体副产物。CN201310170406以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料和4-溴丁醇合成中间体7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，然后和磺酰氯反应得到磺酸酯中间体，最后和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，具体反应式如下：。其主要缺点是最后一步反应容易生成季铵盐副产物，导致纯化困难，收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述的技术问题，提供了一种阿立哌唑的合成方法。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种阿立哌唑的合成方法，包括如下步骤：以7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，在(氰甲基)三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，所述(氰甲基)三烷基碘化鏻中烷基为甲基、乙基、丙基或丁基中的任意一种。优选地，以上方法具体包括如下步骤：S1、以7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，在(氰甲基)三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下，和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，通过氮气保护在溶剂中进行反应；S2、对S1制得的反应液进行pH调节至碱性，进行萃取；S3、进行有机相水洗、干燥，进行减压浓缩得到粗品；S4、粗品通过重结晶得到纯度为99.85％—99.98％的阿立哌唑成品。优选地，所述S1中反应的溶剂为二氯甲烷或者甲苯。优选地，所述S1中反应温度为10～110℃。优选地，所述S1中反应温度为30～40℃。优选地，所述S2中调节溶液pH为11～12。优选地，所述S2中通过添加饱和碳酸钠溶液进行pH的调节。当然，一些常规的碱性溶液都可以进行pH的调节，例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾等。优选地，所述S4中重结晶溶剂为95％乙醇或者纯乙醇。本专利技术的方法所涉及到的反应式如下所示：其中，本专利技术中7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮可以通过现有的方法进行合成，本专利技术通过在有机溶剂中，以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，与4-溴正丁醇通过缚酸剂发生烷基化反应制得。所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述缚酸剂为碳酸钾。当然，以上有机溶剂还可以采用四氢呋喃、吡啶、甲醇等，缚酸剂也可以采用三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂等。由于该部分不作为本专利技术的重点所在，故在此不做特定的限制。本专利技术的有益效果：原料及试剂价格低廉、商业易得，两步反应可获得高质量的阿立哌唑。该工艺反应选择性好，不会产生二聚体副产物；每一步的中间体都可以通过重结晶纯化，单杂均可达到原料药中间体指标；最后制得的合格纯度原料药时总产率最高可达60～70％，工艺明显提高，具有很好的工业应用前景。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的方法进行说明，以使本专利技术技术方案更易于理解、掌握，但本专利技术并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。本专利技术中所采用实施例中在调节pH时，本专利技术中采用的为碳酸钠，但并不局限于此，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾这些常规碱都可以。其他调节性辅助试剂，也均可以采用其他常规的进行替换。实施例一阿立哌唑的制备：首先，将23.5g的7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、29.4g的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、26.7g的(氰甲基)三甲基碘化鏻以及250ml二氯甲烷加入1L三口烧瓶中，氮气保护，30～40℃下滴加28.4g的二异丙基乙胺，保温搅拌反应4小时。将反应液降温至20℃以下，用饱和碳酸钠水溶液调pH至11～12，分液，水相用二氯甲烷250ml萃取，合并有机相，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品用20v/m的95％乙醇重结晶，干燥之后得到35.1g，收率80％，HPLC纯度99.90％。实施例二阿立哌唑的制备：首先，将23.5g的7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、29.4g的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、35.1g的(氰甲基)三正丁基碘化鏻以及250ml二氯甲烷加入1L三口烧瓶中，氮气保护，30～40℃下滴加28.4g的二异丙基乙胺，保温搅拌反应4小时。将反应液降温至20℃以下，用饱和碳酸钠水溶液调pH至11～12，分液，水相用二氯甲烷250ml萃取，合并有机相，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品用20v/m的95％乙醇重结晶，干燥之后得到36.8g，收率82％，HPLC纯度99.92％。实施例三阿立哌唑的制备：首先，将23.5g的7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、29.4g的1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、26.7g的(氰甲基)三甲基碘化鏻以及250ml甲苯加入1L三口烧瓶中，氮气保护，30～40℃下滴加28.4g的二异丙基乙胺，保温搅拌反应4小时。将反应液降温至20℃以下，用饱和碳酸钠水溶液调pH至11～12，分液，水相用甲苯250ml萃取，合并有机相，水洗(300mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品。粗品用20v/m的乙醇重结晶，干燥之后得到33.7g，收率75％，HPLC纯度99.95％。实施例四阿立哌唑的制备：首先，将23.5g的7-(4-羟基丁氧基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：以7‑(4‑羟基丁氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮为原料，在（氰甲基）三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下和1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，所述（氰甲基）三烷基碘化鏻中烷基为甲基、乙基、丙基或丁基中的任意一种。

【技术特征摘要】
1.一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：以7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，在（氰甲基）三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应生成阿立哌唑，所述（氰甲基）三烷基碘化鏻中烷基为甲基、乙基、丙基或丁基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：S1、以7-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，在（氰甲基）三烷基碘化鏻和二异丙基乙胺存在下，和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，通过氮气保护在溶剂中进行反应；S2、对S1制得的反应液进行pH调节至碱性，进行萃取；S3、进行有机相水洗、干燥，进行减压浓缩得到粗品；S4、粗...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑戈，李斌峰，顾志锋，
申请(专利权)人：暨明医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32