一种氯喹手性侧链的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种氯喹手性侧链的合成方法，属于药物合成领域。所述合成方法包括以下步骤：(1)化合物1原位反应后，与格式试剂反应得到羧酸盐；(2)化合物2与步骤(1)得到羧酸盐反应得到化合物3；(3)化合物3通过还原反应得到化合物4；(4)化合物4与磺酰氯反应得到化合物5；(5)化合物5通过还原反应得到化合物6；(6)化合物6通过脱保护得到化合物7(手性胺(S)

【技术实现步骤摘要】
一种氯喹手性侧链的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种氯喹手性侧链的合成方法。

技术介绍

[0002]氯喹(chloroquine)是一个比较老的药，初期主要对疟原虫的红内期起作用，可能系干 扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用，从而使虫体由于缺乏氨基 酸而死亡。后来扩大到用于治疗氯喹类类风湿关节炎。另外研究结果显示，磷酸氯喹能够抑 制SARS
‑
CoV诱导的Vero
‑
E6细胞系中病毒复制。因此，对于氯喹的持续研究，有很大的社 会效益。
[0003]目前工业生产氯喹的方法见式I：
[0004][0005]通过4,7
‑
二氯喹啉和N,N
‑
二乙基戊基
‑
1,4
‑
二胺发生芳环亲核取代反应，得到目标产物氯 喹。氯喹分子含有一个手性中心，位于侧链甲基的(alpha)位碳。目前市面上的氯喹药物 都是外消旋的混合物。已有的报道显示，S构型的异构体可能有更优的效果。专利 CN111803501A中也提到手性药物的不同对映体与蛋白质的相互作用不同，因此可能有不同 的药理作用和药效；并且S
‑
氯喹在体外抗SARS
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CoV
‑
2实验中均表现出比R
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对映体更显著 的活性。因此制备单一构型的S
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构型的手性侧链，然后和4,7
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二氯喹啉发生取代反应，从而 制备手性的氯喹对于接下来的药理研究意义重大。该专利是运用S
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扁桃酸化学拆分的方法， 理论产率只有50％。手性氯喹的制备方法见式Ⅱ：
[0006][0007]目前合成手性侧链(S)
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N,N
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二乙基戊基
‑
1,4
‑
二胺已经报道的工业化路线主要有以下两 种方法。方法一(见式Ⅲ)：首先合成消旋的N,N
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二乙基戊基
‑
1,4
‑
二胺，然后进行化学拆分， 得到手性胺侧链。
[0008][0009]该方法从2
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乙酰基
‑
γ
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丁内酯出发，通过在浓盐酸水溶液里加热，发生串联反应先脱羧， 然后氯代，得到粗品，经过后处理后，粗品减压蒸馏得到氯代酮化合物B。氯代酮化合物B 在水和二乙胺水溶液发生取代反应，得到化合物C；化合物C通过雷尼镍催化，在氨的甲醇 溶液里发生还原胺化反应，得到消旋的N,N
‑
二乙基戊基
‑
1,4
‑
二胺D；消旋的胺D通过S
‑
扁 桃酸拆分，得到手性纯的非对映体盐。该拆分一般产率只有30％左右。最后将非对映体盐在 碱性水溶液里游离，有机溶剂萃取，浓缩得到目标S
‑
构型手性胺，见化合物F。该方法5步 反应，总产率低于10％。
[0010]专利CN112266356A的方法(见式Ⅳ)是从市场上购买化合物C，化合物C和手性辅 剂S
‑2‑
苯乙胺，以及氢气在Raney
‑
Ni催化下发生还原胺化生成化合物G；但是该报道并没 有指出化合物G的手性纯度；手性诱导的效果如何文中并没有说明；最后通过催化氢化脱 掉手性辅剂，得到目标手性胺F，同样最终产物的手性纯度也没有报道。另外该方法使用两 步氢化，并且使用到生产上比较危险的金属催化剂Raney
‑
Ni和Pd/C，增加了工业化生产的 原料成本和风险成本。
[0011][0012]其它报道，如文献1：Absolute configuration of the enantiomers of 7
‑
chloro
‑4‑
[[4
‑ꢀ
(diethylamino)
‑1‑
methylbutyl]amino]quinoline(chloroquine),Journal of organic chemistry,1988, 53,1167
‑
1170.公开了以L
‑
谷氨酸二乙酯为手性源，经过10步反应得到手性胺，但路线太长， 产率<10％，原料成本和生产操作成本太高。

技术实现思路

[0013]本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了一条成本相对较低，操作方便，适合工业化生 产的合成手性胺(S)
‑
N,N
‑
二乙基戊基
‑
1,4
‑
二胺的方法。
[0014]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0015]首先，提供了一种氯喹手性侧链的合成方法，包括以下步骤：
[0016](1)化合物1原位反应后，与格式试剂反应得到羧酸盐；
[0017](2)化合物2与步骤(1)得到羧酸盐反应得到化合物3；
[0018](3)化合物3通过还原反应得到化合物4；
[0019](4)化合物4与磺酰氯反应得到化合物5；
[0020](5)化合物5通过还原反应得到化合物6；
[0021](6)化合物6通过脱保护得到化合物7；
[0022]所述合成方法的反应式如下：
[0023][0024]进一步地，步骤(1)中所述格式试剂为异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基氯 化镁、甲基溴化镁、正丁基氯化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁的任意一种。
[0025]进一步地，步骤(1)中的反应温度为0
‑
10℃，优选为0
‑
5℃，化合物1与格式试剂的 摩尔比为1
‑
1.1：0.9
‑
1。
[0026]进一步地，步骤(1)在溶剂中进行反应，所述溶剂为1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、2
‑
甲 基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚的一种或几种。
[0027]进一步地，步骤(2)中所述化合物2通过N,N
‑
二乙基氯乙胺与镁屑在引发剂的作用下 反应制得。
[0028]进一步地，所述引发剂为碘、二溴乙烷、二异丁基氢化铝己烷溶液的任意一种。
[0029]进一步地，步骤(2)在溶剂中进行反应，所述溶剂为1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、2
‑
甲 基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚的一种或几种。
[0030]进一步地，步骤(2)中所述化合物2与所述羧酸盐的摩尔比为1：1
‑
1.3，优选为1： 1.1。
[0031]进一步地，步骤(3)中反应所用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，四氢铝 锂、红铝溶液、二异丁基氢化铝的任意一种。
[0032]进一步地，步骤(3)在溶剂中进行反应，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯喹手性侧链的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物1原位反应后，与格式试剂反应得到羧酸盐；(2)化合物2与步骤(1)得到羧酸盐反应得到化合物3；(3)化合物3通过还原反应得到化合物4；(4)化合物4与磺酰氯反应得到化合物5；(5)化合物5通过还原反应得到化合物6；(6)化合物6通过脱保护得到化合物7；所述合成方法的反应式如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述格式试剂为异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基氯化镁、甲基溴化镁、正丁基氯化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁的任意一种。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为0
‑
10℃，优选为0
‑
5℃，化合物1与格式试剂的摩尔比为1
‑
1.1：0.9
‑
1。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)在溶剂中进行反应，所述溶剂为1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚的一种或几种。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述化合物2通过N,N
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二乙基氯乙胺与镁屑在引发剂的作用下反应制得。6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述引发剂为碘、二溴乙烷、二异丁基氢化铝己烷溶液的任意一种。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)在溶剂中进行反应，所述溶剂为1,4
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二氧六环、四氢呋喃、2
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑戈，杨进，
申请(专利权)人：暨明医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：