一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备2

【技术实现步骤摘要】
一种制备2
‑
氟
‑3‑
三氟甲基苯胺的方法


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种制备2
‑
氟
‑3‑
三氟甲基苯胺的方法。

技术介绍

[0002]由于三氟甲基基团的特殊结构，可以使底物具有很强的极性、稳定性和亲油性，因此由其合成的医药、农药、染料比传统的一些有机中间体具有更强的活性，备受国内外关注，目前三氟甲基苯产品成为一组重要的有机中间体，其品种系列化、性能优异化、功能高效化，已经成为有机中间体领域的研究与开发热点。
[0003]2‑
氟
‑3‑
三氟甲基苯胺作为一种重要的精细化学品，是生产多种药物的重要中间体，例如，申请号为CN201280012086.9的中国专利申请公开了2
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氟
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三氟甲基苯胺是合成雄激素受体拮抗剂普克鲁胺的重要原料。因此，开发出成本低、安全环保、收率高、纯度高的方法来制备2
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氟
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三氟甲基苯胺具有重要意义。
[0004]申请号为202110051947.5的中国专利申请公开了一种以2
‑
氟三氟甲基苯(即以下化合物A)为起始原料制备2
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氟
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三氟甲基苯胺(即以下化合物E)的方法，合成路线如下。但是，该方法存在以下问题：(1)反应路线较长，需要四步反应才能得到终产物2
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氟
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三氟甲基苯胺；(2)该方法需要采用二氧化碳气体、氯化亚砜和氨水，不够安全环保；(3)该方法所得目标产物2
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氟
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三氟甲基苯胺的纯度为96.5％，总收率为60.6％，总收率还有待进一步提高。
[0005][0006]因此，亟需研究出一种合成路线更简单，更安全环保，产物收率和纯度更高的制备2
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氟
‑3‑
三氟甲基苯胺的新方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种合成路线更简单，更安全环保，产物收率和纯度更高的制备2
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氟
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三氟甲基苯胺的新方法。
[0008]本专利技术提供了一种制备2
‑
氟
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三氟甲基苯胺的方法，所述方法包括以下步骤：
[0009][0010](1)化合物I
‑
1与化合物I
‑
2反应，得到化合物I
‑
3；其中，R1为氨基保护基团；
[0011](2)化合物I
‑
3与酸反应，得到化合物I
‑
4；
[0012](3)化合物I
‑
4与氧化剂、碱反应，得到2
‑
氟
‑3‑
三氟甲基苯胺。
[0013]进一步地，步骤(1)中，R1为叔丁基；化合物I
‑
1与化合物I
‑
2的摩尔比为1：(1.0
‑
1.5)；所述反应是在催化剂的作用下进行的；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应的温度为15
‑
35℃，时间为1
‑
3小时。
[0014]进一步地，步骤(1)中，化合物I
‑
1与化合物I
‑
2的摩尔比为1：1.2；所述催化剂为正丁基锂；所述有机溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、正己烷中的一种或两种以上的混合；所述反应的温度为室温，时间为2小时。
[0015]进一步地，步骤(1)中，所述反应的加料方式为：先将化合物I
‑
1、催化剂和溶剂在
‑
78～
‑
40℃下混合均匀，然后加入化合物I
‑
2，反应；
[0016]步骤(1)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水和乙酸乙酯，分液，保留有机相1，加水洗涤，保留有机相2，浓缩，加入沉淀剂，得到化合物I
‑
3，所述沉淀剂优选为正庚烷；或者，步骤(1)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水，除去有机溶剂，降温结晶，得到化合物I
‑
3，所述降温结晶的温度优选为5～15℃，时间优选为2～6小时。
[0017]进一步地，步骤(2)中，所述酸为有机酸；所述化合物I
‑
3与酸的摩尔体积比为10～700mmol：100mL；所述反应的温度为15～45℃。
[0018]进一步地，步骤(2)中，所述有机酸为浓硫酸、醋酸中的一种或两种的混合物；所述化合物I
‑
3与酸的摩尔体积比为50～500mmol：100mL；所述反应的温度为室温。
[0019]进一步地，所述化合物I
‑
3与酸的摩尔体积比为200～300mmol：100mL。
[0020]进一步地，步骤(2)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水和二氯甲烷，分液，保留有机相3，用碳酸氢钠水溶液洗至中性，保留有机相4，浓缩，加入沉淀剂，得到化合物I
‑
4，所述沉淀剂优选为正庚烷。
[0021]进一步地，步骤(3)中，所述氧化剂为次氯酸盐或次溴酸盐，所述碱为氢氧化钠；所述化合物I
‑
4、氧化剂、碱的摩尔比为1：(1.5
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2.5)：(1.0
‑
2.0)；所述反应的温度为40～90℃，时间为3～7小时；所述反应的溶剂为水、醇类试剂中的一种或两种的混合物。
[0022]进一步地，步骤(3)中，所述次氯酸盐为次氯酸钠，所述次溴酸盐为次溴酸钠，所述化合物I
‑
4、氧化剂、碱的摩尔比为1：2：1.4；所述反应的温度为50～80℃，时间为5小时；所述醇类试剂为乙醇。
[0023]进一步地，步骤(3)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入甲基叔丁
基醚，分液，保留有机相5，用水洗涤，保留有机相6，干燥得到2
‑
氟
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三氟甲基苯胺。
[0024]本专利技术中，“室温”指25
±
5℃。
[0025]与现有技术中制备2
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氟
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三氟甲基苯胺的方法相比，本专利技术制备2
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氟
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三氟甲基苯胺的方法具有以下优势：
[0026](1)反应路线短：以2
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氟三氟甲基苯为起始原料，本专利技术的方法只需要三步反应就能得到终产物2
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氟
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三氟甲基苯胺；
[0027](2)本专利技术的方法避免了对二氧化碳气体、氯化亚砜和氨水的使用，更安全环保；
[0028](3)本专利技术方法所得目标产物2
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氟
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备2
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氟
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三氟甲基苯胺的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)化合物I
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1与化合物I
‑
2反应，得到化合物I
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3；其中，R1为氨基保护基团；(2)化合物I
‑
3与酸反应，得到化合物I
‑
4；(3)化合物I
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4与氧化剂、碱反应，得到2
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氟
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三氟甲基苯胺。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，R1为叔丁基；化合物I
‑
1与化合物I
‑
2的摩尔比为1：(1.0
‑
1.5)；所述反应是在催化剂的作用下进行的；所述反应的溶剂为有机溶剂；所述反应的温度为15
‑
35℃，时间为1
‑
3小时。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物I
‑
1与化合物I
‑
2的摩尔比为1：1.2；所述催化剂为正丁基锂；所述有机溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、正己烷中的一种或两种以上的混合；所述反应的温度为室温，时间为2小时。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的加料方式为：先将化合物I
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1、催化剂和溶剂在
‑
78～
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40℃下混合均匀，然后加入化合物I
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2，反应；步骤(1)反应结束后，还包括以下提纯步骤：在反应液中加入水和乙酸乙酯，分液，保留有机相1，加水洗涤，保留有机相2，浓缩，加入沉淀剂，得到化合物I
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3，所述沉淀剂优选为正庚烷；或者，步骤(1)反应结束后，还包...

【专利技术属性】
技术研发人员：李楷，周涛，庄明晨，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：