一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，涉及一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法。所述的合成方法包括如下步骤：(1)式6化合物与正丁基锂反应，经DMF淬灭，得到式7化合物，(2)式7化合物与手性诱导试剂(S)

【技术实现步骤摘要】
一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，涉及一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]根据国家癌症中心发布的2019年全国癌症报告显示，肺癌、胃癌和结直肠癌是我国发病率排名前三位的恶性肿瘤，而KRAS突变发生于约25％的癌症病例中，常见于肺癌(10
‑
20％)、胰腺癌(80
‑
90％)和结直肠癌(40
‑
50％)。
[0003]KRAS是前线信号传导反应靶点的一种，可触发将细胞表面连接至细胞核的一系列信号分子激活，从而控制正常细胞的生长、存活和分化。KRAS在一系列常见癌症的细胞信号传导中起着核心作用，加上其心形结构，所以它被称为“肿瘤跳动的心脏”。因此，阻断KRAS具有使许多肿瘤患者受益的巨大潜力，但是发现和开发针对该主要靶点的有效疗法极具挑战性。
[0004]类BI 1701963(结构如下所示)作为SOS1:KRAS小分子抑制剂的出现，打破了多年来没有专门针对KRAS基因的抑制剂的困局。
[0005][0006]临床前数据表明，KARS G12C和SOS1泛KRAS抑制剂可提高抗肿瘤活性。SOS1泛KRAS抑制剂通过将KRAS平衡从激活状态转到失活状态，可能使KRAS G12C突变肿瘤对结合到KRAS(关闭状态)的共价KRAS G12C抑制剂更敏感。
[0007]KRAS G12C突变存在于约14％的非小细胞肺腺癌(NSCLC)患者，3/>‑
4％的结直肠癌患者以及其他类型癌症的分支患者中。以KRAS G12C突变为特征的肿瘤通常预后不佳并对治疗耐药，携带这些突变的患者的治疗选择很少。目前正在一项I/II期临床试验中对于治疗经分子学鉴定的KRAS G12C阳性晚期实体瘤患者进行评价，以评估单药及与MEK抑制剂联合使用的安全性、耐受性、药代动力学和药效学性质以及初步有效性。
[0008]BI 1701963是一种可口服的在研小分子药物，可与SOS1的催化结构域结合，从而防止与KRAS发生相互作用(关闭)，并同时阻断SOS1驱动的反馈。这能减少KRAS(开启)的形成，并因此抑制KRAS依赖性癌症中的MAPK通路信号转导。对SOS1的选择性抑制是一个治疗概念，可以不受KRAS突变类型的影响去阻断KRAS(泛KRAS方法)。Hofmann MH等人近期在美国癌症研究协会(AACR)期刊Cancer Discovery中发表的论文报道，SOS1:KRAS抑制剂对广泛KRAS等位基因具有活性，包括所有主要的G12D/V/C和G13D癌蛋白。目前正在一项I期临床
试验中对BI 1701963治疗晚期KRAS突变癌症患者进行评价，以评估BI 1701963单药及与MEK抑制剂联合使用的安全性、耐受性、药代动力学和药效学性质以及初步有效性。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法，以能够原料易得、成本低、工艺条件温和、收率和光学纯度高、后续分离简单、适于规模化生产的合成类BI 1701963合成过程中的重要中间体。
[0010]为实现此目的，在基础的实施方案中，本专利技术提供一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：
[0011](1)式6化合物与正丁基锂反应，经DMF淬灭，得到式7化合物，
[0012][0013](2)式7化合物与手性诱导试剂(S)
‑
叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式8化合物，
[0014][0015](3)式8化合物与甲基溴化镁反应得到式9化合物，
[0016][0017](4)式9化合物经盐酸气/二氧六环溶液得到式1化合物，即SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体，
[0018][0019]其中：R4为CHF2或CF3，R6为F或CH3。
[0020]本专利技术合成的SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体是类BI 1701963合成过程中最重要，也是成本占比最高的中间体，它们的结构如下：
[0021][0022]式2(R)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲基)
‑2‑
氟苯基)乙胺盐酸盐
[0023][0024]式3(R)
‑1‑
(2
‑
甲基
‑3‑
(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐
[0025][0026]式4(R)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲基)
‑2‑
甲基苯基)乙胺盐酸盐
[0027][0028]式5(R)
‑1‑
(2
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐
[0029]现有技术中，这四个化合物的合成路线如下，都存在如下问题：
[0030][0031](1)通过苯乙酮化合物跟叔丁基亚磺酰胺反应，需要缩水剂钛酸异丙酯/钛酸乙酯，这类缩水剂价格比较高，而且后处理麻烦，产生大量悬浊的沉淀物，很难过滤处理，工业生产难度比较大。同时苯乙酮的原料都是用溴苯与贵重金属催化剂钯，或者需要使用有机锡试剂/格式试剂交换来实现，造成方法成本高，收率低。
[0032](2)席夫碱化合物手性还原过程使用三仲丁基硼氢化锂，反应需要深冷
‑
78℃无水无氧操作，工业生产成本高，操作困难。
[0033](3)工艺路线总收率低，成本高，不利于工业生产。
[0034]在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法，其中步骤(1)中，反应温度为
‑
100℃～
‑
50℃，反应时间为0.1小时～2小时。
[0035]在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法，其中步骤(1)中，反应完成后将反应液倒入磷酸的水溶液中淬灭，加入甲基叔丁基醚萃取，分层，水相用甲基叔丁基醚萃取后合并所有有机相，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩，得式7化合物。
[0036]在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法，其中步骤(2)中，反应温度为25℃～85℃，反应时间为4小时～10小时。
[0037]在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成
方法，其中步骤(2)中，反应完成后过滤反应液，滤饼用1,2
‑
二氯乙烷洗涤，合并有机相，减压浓缩，得粗产物过200
‑
300目硅胶柱，减压浓缩得式8化合物。
[0038]在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法，其中步骤(3)中，反应温度为
‑
50℃～25℃，反应时间为2小时～8小时。
[0039]在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：(1)式6化合物与正丁基锂反应，经DMF淬灭，得到式7化合物，(2)式7化合物与手性诱导试剂(S)
‑
叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式8化合物，(3)式8化合物与甲基溴化镁反应得到式9化合物，(4)式9化合物经盐酸气/二氧六环溶液得到式1化合物，即SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体，其中：R4为CHF2或CF3，R6为F或CH3。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为
‑
100℃～
‑
50℃，反应时间为0.1小时～2小时。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，反应完成后将反应液倒入磷酸的水溶液中淬灭，加入甲基叔丁基醚萃取，分层，水相用甲基叔丁基醚萃取后合并所有有机相，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩，得式7化合物。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：开永平，文兆峰，鲁刚，范银彬，柴宝红，
申请(专利权)人：北京蓝博特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：