一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法技术

本发明专利技术属于化学制药技术领域，涉及一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法。所述的合成方法包括如下步骤：(1)式1化合物与手性诱导试剂(R)‑叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式2化合物；(2)式2化合物与格式试剂加成反应得到式3化合物；(3)式3化合物与三氟乙酸和三乙基硅烷还原/合环反应得到式4化合物；(4)将式4化合物用(D)‑苹果酸拆分，即可得式5的EE>98％的(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷*D苹果酸盐化合物；(5)式5化合物再经过氢氧化钠溶液游离，即可得(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷。利用本发明专利技术的(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，能够成本低、光学纯度高、简化后续分离过程、原料易得、工艺条件温和、适于规模化生产的合成(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷。

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
本专利技术属于化学制药
，涉及一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法。
技术介绍
2019年9月23日，拜尔公司宣布，旗下肿瘤精准治疗药物larotrectinib获得欧盟的上市许可。Larotrectinib作为首个口服TRK抑制剂，专门用于治疗具有NTRK基因融合的肿瘤，是欧盟首个批准的不区分肿瘤类型的抗癌药物。与以往靶向药物最大的不同是，Larotrectinib不是针对某个解剖位置的肿瘤，而是作为一款广谱肿瘤药来开发，用于所有携带NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者。TRK基因融合指的是由于染色体变异，导致NTRK基因家族成员(NTRK1、NTRK2、NTRK3)与另一个不相关的基因融合在一起，产生构象激活的异常TRK融合蛋白。TRK融合蛋白作用为肿瘤驱动因子，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。NTRK基因融合可以发生在身体的任何部位，因此，TRK融合肿瘤可能出现在多种成人和儿童实体瘤中。据市场相关人士表示，NTRK突变发生在大多数实体瘤类型的不到1％，但在某些罕见癌症如成人唾液癌和婴儿纤维肉瘤中很常见。在美国，每年估计有2000至3000人患有与NTRK相关的癌症。TRK融合在肿瘤发生早期即出现，并在肿瘤生长和播散过程中持续存在。Larotrectinib作为一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶(TRKs)抑制剂，旨在直接靶向TRK(包括TRKA、TRKB、和TRKC)，关闭导致TRK融合肿瘤生长的信号通路。目前Larotrectinib已被证明在广泛的年龄和肿瘤类型的TRK融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性，对肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、GIST、结肠癌、软组织肉瘤、涎腺肿瘤和婴儿纤维肉瘤等17种肿瘤，治疗有效率可高达75％。Larotrectinib的结构式如下：而如下结构的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷是其合成过程中最为重要，也是成本占比最高的中间体。在现有技术中，(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成主要有如下两种方法：方法1：该合成方法存在以下问题：工艺路线太长，原料昂贵，手性还原的选择性较差，DE值80％左右，必须经过柱层析才能分离掉非对映异构体，合环反应用到金属化合物氢化钠，安全性也不是很好。方法2：该合成方法存在以下问题：手性还原过程中用到贵重金属和配位化合物，价格昂贵，不易回收；合成过程中用到SEC-BuLi，这是一种非常活泼/危险的有机金属化合物，因此该步骤需要深冷(-78度)，因此成本和工业生产可操行性较弱。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，以能够成本低、光学纯度高、简化后续分离过程、原料易得、工艺条件温和、适于规模化生产的合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。为实现此目的，在基础的实施方案中，本专利技术提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：(1)式1化合物与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式2化合物；(2)式2化合物与格式试剂加成反应得到式3化合物；(3)式3化合物与三氟乙酸和三乙基硅烷还原/合环反应得到式4化合物；(4)将式4化合物用(D)-苹果酸拆分，即可得式5的EE>98％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷*D苹果酸盐化合物；(5)式5化合物再经过氢氧化钠溶液游离，即可得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷本专利技术的相关原理如下：(1)式2化合物的合成：式1化合物与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式2化合物。1)可采用钛酸乙酯做脱水剂，用四氢呋喃做溶剂，脱水缩合得到席夫碱式2化合物。反应条件：2,5-二氟苯甲醛溶解在5体积四氢呋喃中，加入2当量钛酸乙酯，加入1.5当量R-叔丁基亚磺酰胺，加热到65度，氮气保护，常压反应2小时。2)可采用钛酸异丙酯做脱水剂，用四氢呋喃做溶剂，脱水缩合得到席夫碱式2化合物。反应条件：2,5-二氟苯甲醛溶解在5体积四氢呋喃中，加入2当量钛酸异丙酯，加入1.5当量R-叔丁基亚磺酰胺，加热到65度，氮气保护，常压反应2小时。3)可采用无水硫酸铜做脱水剂，用二氯甲烷做溶剂，脱水缩合得到席夫碱式2化合物。反应条件：2,5-二氟苯甲醛和R-叔丁基亚磺酰胺1:1.2当量溶解在二氯甲烷中，加入2.5当量无水硫酸铜，加热到30-40度反应，3-4小时反应完成。(2)式3化合物的合成：式2化合物与格式试剂加成反应得到式3化合物。1)2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷与金属镁粉在四氢呋喃溶液中制成1M的格式试剂，也可用2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷和金属镁粉在四氢呋喃中制成1M的格式试剂，加成反应的溶剂可选用四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷，优选四氢呋喃。2)席夫碱与格式试剂的反应配比优选1:1.5当量。3)加成反应温度优选-30度，反应时间3-5小时，手性选择性最好。(3)式4化合物的合成：式3化合物具有很高的手性选择性，DE值>90％,与三氟乙酸和三乙基硅烷还原/合环反应得到式4化合物。1)脱手性诱导试剂和缩醛优选三氟乙酸和水的体系，优选体积比例95:5。2)还原试剂优选三乙基硅烷。3)反应温度优选0-30度，反应时间12-24小时。(4)式5化合物的合成：式4化合物有非常高的手性选择性，EE>90％，用(D)-苹果酸拆分,即可得式5的EE>98％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷*D苹果酸盐化合物。1)拆分试剂手性酸可用D-酒石酸，D-苹果酸，D-扁桃酸，优选D-苹果酸。2)醇类溶剂优选乙醇，5-10体积为最佳。3)反应温度25度到70度。采用D-苹果酸进行拆分，用乙醇做溶剂拆分结晶，可得到高手性选择性RD有机盐。(5)式6化合物的合成：式5化合物可得>98％DE值的高选择性，再经过氢氧化钠溶液游离，即可得高品质larotrectinib合成中的关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，化学纯度>98％，光学纯度>98％。此步骤尝试甲醇/氢氧化钠、四氢呋喃/氢氧化锂、二氯甲烷/三乙胺等反应体系，优选甲醇/氢氧化钠。在一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其中步骤(1)中，用钛酸乙酯做脱水剂，用四氢呋喃做溶剂，脱水缩合得到式2化合物；或用钛酸异丙酯做脱水剂，用四氢呋喃做溶剂，脱水缩合得到式2化合物；或用无水硫酸铜做脱水剂，用二氯甲烷做溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：/n(1)式1化合物与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式2化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：
(1)式1化合物与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式2化合物；



(2)式2化合物与格式试剂加成反应得到式3化合物；



(3)式3化合物与三氟乙酸和三乙基硅烷还原/合环反应得到式4化合物；



(4)将式4化合物用(D)-苹果酸拆分，即可得式5的EE>98％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷*D苹果酸盐化合物；



(5)式5化合物再经过氢氧化钠溶液游离，即可得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷





2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，
用钛酸乙酯做脱水剂，用四氢呋喃做溶剂，脱水缩合得到式2化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：开永平，文兆峰，鲁刚，柴宝红，范银彬，
申请(专利权)人：北京蓝博特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11