一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物技术

本发明专利技术公开了一种如V所示拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物，该方法包括以2，5‑二氟溴苯与N‑叔丁氧羰基‑L‑焦谷氨酸酯为起始原料，进行偶联，脱保护基关环，还原，脱羧得到式V所示的化合物。本发明专利技术的制备方法新颖，成本低，原料廉价易得，产率高，适于大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
本专利技术具体的涉及一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物。
技术介绍
拉罗替尼(larotrectinib)是一种可口服的、选择性的、ATP竞争性的原肌球蛋白受体激酶TRK的有效抑制剂，于2018年11月获得美国食品和药物管理局FDA批准上市，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤。这意味着拉罗替尼并不仅仅是可用于治疗某一种具体部位的肿瘤，而是可用于治疗带有某种基因特征或某种生物标记的一类肿瘤，包括结肠、肺、胰腺、甲状腺、唾液和胃肠癌等17种癌症有效。现已成为第一个获得FDA批准的具有重大突破性疗法的抗癌药物。(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷是拉罗替尼的关键中间体，目前罗拉替尼的合成通常都是采用一定的工艺路线先制备(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷进行后续的合成，最终制得拉罗替尼。目前，制备(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷，主要有以下三条合成路线：一、WO2010048314的合成路线如下：该路线以2，5-二氟溴苯为起始本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式V所示的拉罗替尼中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，在催化剂作用下，式IV所示的化合物进行脱羧反应，即可；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式V所示的拉罗替尼中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，在催化剂作用下，式IV所示的化合物进行脱羧反应，即可；





2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：有机溶剂中，加入催化剂和式IV所示的化合物进行脱羧反应，即可；其中，所述的催化剂与式IV所示的化合物的物料摩尔比0.05～0.3∶1；所述的催化剂为2-环己烯-1-酮、苯乙酮、4-甲基苯乙酮、4-甲基-2-戊酮或左旋香芹酮；所述的有机溶剂为二甲苯、均三甲苯、环己醇或聚乙二醇；所述的反应的温度为100～200℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物IV制备方法包含下列步骤：



(1)R为乙基，有机溶剂中，在催化剂和氢气作用下，或者在还原剂的作用下，使式II所示的化合物还原得到式III所示的化合物，接着水解脱掉R，即可；
(2)R为苄基，有机溶剂中，在催化剂和氢气作用下，使式II所示的化合物进行还原和脱苄，即可。


4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：
(1)R为乙基，有机溶剂中，加入催化剂和化合物II，在氢气作用下，或者化合物II在还原剂作用下，反应制得化合物III，化合物III在碱作用下脱掉R，得化合物IV，即可；其中，所述的催化剂与式II所示的化合物的物料质量比0.01～0.3∶1；所述的催化剂为钯碳、氢氧化钯、铂碳、二氧化铂、雷尼镍或铑碳；所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钾或碳酸铯；所述的氢气的压力为1～20个大气压；所述的有机溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂；所述的反应的温度为25～100℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止；
(2)R为苄基，有机溶剂中，加入催化剂和化合物II，在氢气作用下，反应制得...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟桂发，
申请(专利权)人：钟桂发，
类型：发明
国别省市：广东;44