β-羟基杂环胺及其在治疗高糖血症中的用途制造技术

1.一种式I化合物/n

\u03b2 - hydroxy heterocyclic amine and its application in the treatment of hyperglycemia

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-羟基杂环胺及其在治疗高糖血症中的用途
本专利技术涉及新型的化合物和组合物，及其在治疗高血糖症和以高血糖症为特征的疾病(如2型糖尿病)中的用途。具体地，本专利技术涉及新型的化合物、组合物以及用于通过激活β2-肾上腺素能受体来治疗病症(如2型糖尿病)的方法。重要的是，认为此类化合物具有有益的副作用，因为所述化合物并非通过显著的cAMP释放发挥其作用。
技术介绍
在本说明书中对于一份显然在前公开的文件的列举或者讨论不应必然地被视为是承认所述文件是现有技术的一部分或者是公知常识。高血糖症或高血糖是血浆中过量葡萄糖循环的病症。如果不加以治疗，高血糖症可能是一个严重的问题，其有可能发展为威胁生命的病症(如酮症酸中毒)。例如，慢性高血糖症可以在没有冠心病或无心衰史的受试者中导致心脏受损，并且与心脏病发作和死亡密切相关。高血糖症有多种起因，包含糖尿病和严重的胰岛素抵抗。严重的胰岛素抵抗(SIR)是患者对胰岛素的反应水平非常低(在极端情况下，没有显著的反应)的病症。存在几种以SIR为特征的综合征，包含Rabson-Mendenhall综合征、Donohue综合征(矮怪症)、A型和B型胰岛素抵抗综合征、HAIR-AN(高雄激素血症、胰岛素抵抗和黑棘皮病)综合征、假肢端肥大症和脂肪营养不良。这些病症中的大多数具有遗传原因，如胰岛素受体基因中的突变。据报道，Donohue综合征、Rabson-Mendenhall综合征和A型胰岛素抵抗综合征的患病率从每10万例中约50例到1例不等。然而，由于一些疾病非常严重且极为罕见，因此许多患者有可能在死亡之前并未得到诊断，特别是在世界上欠发达地区。因此，难以评估这些综合征患者的确切数量。用于SIR患者高血糖症治疗的当前标准是控制饮食，并补充有影响胰岛素受体敏感性的药物，如二甲双胍或胰岛素补充剂。然而，特别是对于由胰岛素受体基因突变引起的疾病，这种治疗效果不佳，并且最终被证明是不成功的。糖尿病包括两种截然不同的疾病，即1型(或胰岛素依赖型糖尿病)和2型(胰岛素非依赖型糖尿病)，这两种疾病均涉及葡萄糖体内平衡的失调。2型糖尿病在世界范围内影响着超过4亿人，并且这一数字正在迅速上升。2型糖尿病的并发症包含严重的心血管问题、肾衰竭、周围神经病变、失明，以及在疾病的晚期甚至丧失肢体并最终导致死亡。2型糖尿病的特征在于骨骼肌和脂肪组织中的胰岛素抵抗，目前尚无确切的治愈方法。当今使用的大多数治疗方法都集中在补救功能障碍的胰岛素信号传导或抑制肝脏的葡萄糖输出，但是其中许多治疗方法都有一些缺点和副作用。因此，非常关注确定治疗2型糖尿病的新型非胰岛素依赖方式。在2型糖尿病中，胰岛素信号通路在周围组织(如脂肪组织和骨骼肌)中变钝。用于治疗2型糖尿病的方法通常包含改变生活方式，以及注射胰岛素或口服药物以调节葡萄糖体内平衡。处于疾病晚期的2型糖尿病患者会发展出“β细胞衰竭”，即胰腺无法响应高血糖水平而释放胰岛素。在疾病的晚期，患者通常需要注射胰岛素与口服药物相结合来控制其糖尿病。此外，大多数普通药物具有副作用，包含胰岛素途径的下调或脱敏和/或促进脂肪组织、肝脏和骨骼肌中脂质的掺入。因此，非常需要确定不包含这些副作用的治疗2型糖尿病等代谢疾病的新型方法。进餐后，血糖水平升高会刺激胰岛素从胰腺释放。胰岛素介导血糖水平的正常化。胰岛素对葡萄糖代谢的重要作用包含促进骨骼肌和脂肪细胞摄取葡萄糖，并增加肝脏中糖原的储存。在进食状态下，骨骼肌和脂肪细胞负责胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用，这使其成为葡萄糖代谢的重要部位。一直难以详细了解胰岛素受体下游的信号通路。简而言之，控制胰岛素对葡萄糖的摄取涉及激活胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物(IRS)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，从而刺激磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)、雷帕霉素的哺乳动物靶标(也被称为雷帕霉素的机械靶标，mTOR)、Akt/PKB(Akt)和TBC1D4(AS160)，从而导致葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)易位至质膜。认为Akt激活对于GLUT4易位是必要的。应当指出，骨骼肌是哺乳动物体重的主要组成部分，并且在调节全身性葡萄糖代谢中起着至关重要的作用，其负责的全身葡萄糖处置量达85％。骨骼肌中的葡萄糖摄取受到几种细胞内和细胞外信号的调节。胰岛素是研究最深入的介体，但也存在其它介体。例如，AMP激活的激酶(AMPK)充当细胞中的能量传感器，其可以增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。由于骨骼肌对葡萄糖体内平衡具有很大的影响，因此可能存在另外的机制。鉴于2型糖尿病的患病率增加，寻找并表征新型胰岛素非依赖性机制以增加肌肉细胞中葡萄糖的摄取备受关注。血糖水平可以均胰岛素和儿茶酚胺二者调节，但其会响应不同的刺激而在体内释放。胰岛素响应于血糖水平的升高而释放(例如餐后)，而肾上腺素和去甲肾上腺素响应于各种内部和外部刺激(例如运动、情绪和压力)而释放，并且还用于维持组织的体内平衡。胰岛素是一种合成代谢激素，其刺激许多与生长有关的过程，包含葡萄糖的摄取、糖原和甘油三酸酯的形成，而儿茶酚胺主要是分解代谢的。尽管胰岛素和儿茶酚胺通常具有相反的作用，但已表明二者对骨骼肌中的葡萄糖摄取具有相似的作用(Nevzorov等人,《英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol)》,137,9,(2002))。具体地，据报道儿茶酚胺通过肾上腺素能受体刺激葡萄糖的摄取(Nevzorova等人,《英国药理学杂志》,147,446,(2006)；Hutchinson、Bengtsson,《内分泌学(Endocrinology)》,146,901,(2005))，从而为肌肉细胞提供能量丰富的底物。因此，在哺乳动物(包含人类)中，肾上腺素体系和胰岛素体系可以独立发挥作用，以调节不同情况下骨骼肌的能量需求。由于胰岛素还刺激许多合成代谢过程，包含一些促进不良作用(如刺激脂质掺入组织中从而导致例如肥胖)的过程，因此能够通过其它手段刺激葡萄糖摄取将是有益的；例如，通过刺激肾上腺素能受体(AR)。所有AR都是定位在细胞膜上的G蛋白偶联受体(GPCR)，其特征在于：细胞外N端，随后为由三个细胞内环(IL-1到IL-3)和三个细胞外环(EL-1到EL-3)连接的七个横跨膜α-螺旋(TM-1到TM-7)，最后为细胞内C端。存在三种不同类别的AR，其具有不同的表达模式和药理学特性：α1-、α2-和β-AR。α1-AR包括α1A亚型、α1B亚型和α1D亚型，而α2-AR分为α2A、α2B和α2C。β-AR也分为亚型β1、β2和β3，其中β2-AR是骨骼肌细胞中的主要同种型。AR是G蛋白偶联受体(GPCR)，其可以通过经典的二级信使(如环磷酸一腺苷(cAMP)和磷脂酶C(PLC))进行信号传导。在骨骼肌中的AR下游发生的许多作用都归因于经典的二级信使信号传导，如cAMP水平、PLC活性和钙水平的增加。涉及经典的二级信使的刺激在不同组织中具有许多作用。例如，刺激会增加心率、血液流量、肺中的气流以及肝脏中葡萄糖的释放，如果应将AR的刺激视为2型糖尿病治疗，那么所有这些都可能有害或被视为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170913 GB 1714740.61.一种式I化合物



或其药学上可接受的盐，其中：
环A表示4元到8元杂环烷基；
每个R1独立地表示任选地由一个或多个卤基取代的C1-6烷基；
每个X独立地表示卤基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ONO2、-ORd、-S(O)pRe或-S(O)qN(Rf)Rg；
Ra表示任选地由独立地选自G的一个或多个基团取代的C1-6烷基；
每个Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg独立地表示H或任选地由独立地选自G的一个或多个基团取代的C1-6烷基；
或者可替代地，Rb和Rc和/或Rf和Rg中的任一个可以连接在一起以与其所附接的氮原子一起形成4元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自卤基、任选地由一个或多个卤基取代的C1-3烷基和＝O的一个或多个基团取代；
G表示卤基、-CN、-N(Ra1)Rb1、-ORc1、-S(O)pRd1、-S(O)qN(Re1)Rf1或＝O；
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1独立地表示H或任选地由一个或多个卤基取代的C1-6烷基；
或者可替代地，Ra1和Rb1和/或Re1和Rf1中的任一个可以连接在一起以与其所附接的氮原子一起形成4元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自卤基、任选地由一个或多个卤基取代的C1-3烷基和＝O的一个或多个基团取代；
m表示0到9；
n表示0到5；
每个p独立地表示0、1或2；并且
每个q独立地表示1或2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式IA化合物



或其药学上可接受的盐，其中：
R1、X和n如权利要求1所定义；
z表示0到2；并且
当z表示0时，则m表示0到5，或当z表示1时，则m表示0到7，或当z表示2时，则m表示0到9。


3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示任选地由一个或多个F取代的C1-6烷基。


4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示C2-6烷基。


5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、环戊基、-CH2-环丙基、正己基或环己基。


6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示正丙基。


7.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中：
z表示0；
m表示0到4；并且
每个R1独立地表示甲基、乙基和正丙基。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中m表示1，并且R1基团定位在4-位。


9.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中：
z表示1；
m表示0到6；并且
每个R1独立地表示甲基、乙基和正丙基。


10.根据权利要求9所述的化合物，其中m表示1，并且R1基团定位在5-位。


11.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中：
z表示2；
m表示0到8；并且
每个R1独立地表示甲基、乙基和正丙基。


12.根据权利要求11所述的化合物，其中m表示2，并且R1基团定位在6-位。


13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物是式IB化合物



或其药学上可接受的盐，其中R1、X、n和z如任一前述权利要求所定义。


14.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中：
每个X独立地表示卤基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2或ORd，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-4烷基，Rb、Rc和Rd各自独立地表示H或任选地由一个或多个F取代的C1-4烷基。


15.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中每个X独立地表示F、Cl、Ra、-NH2或-OH，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-2烷基。


16.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中每个X独立地表示F、Cl、-NH2、-CF3或-OH。


17.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中n表示0、1、2或3。


18.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中n表示0到3，并且每个X独立地表示F、Cl、-NH2、-CF3或-OH。


19.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中n表示0到3，并且每个X独立地表示F、-NH2或-OH。


20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述X基团定位在3-位、4-位和5-位。


21.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，其中n表示0到2，并且每个X独立地表示F、Cl、-NH2或-OH。


22.根据权利要求1到17或21中任一项所述的化合物，其中n表示0到2，并且每个X独立地表示F或-OH。


23.根据权利要求21或权利要求22所述的化合物，其中所述X基团定位在3-位和4-位，或3-位和5-位。


24.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中n表示0或1。


25.根据权利要求24所述的化合物，其中X表示F、Cl、Ra或-OH，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-2烷基。


26.根据权利要求24或权利要求25所述的化合物，其中X表示F或-OH。


27.根据权利要求24到26中任一项所述的化合物，其中X定位在3-位或4-位。


28.根据权利要求24到27中任一项所述的化合物，其中X定位在3-位并且表示F或-OH。


29.根据权利要求24到28中任一项所述的化合物，其中其中X定位在4-位并且表示F或-OH。


30.根据权利要求1到29中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式IC化合物



其中：
R1和z如任一前述权利要求所定义；并且
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地表示H或X，其中X如任一前述权利要求所定义。


31.根据权利要求30所述的化合物，其中：
X1和X5各自表示H、F或Cl；并且
X2、X3和X4各自独立地表示H、卤基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2或-ORd；其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-4烷基，Rb、Rc和Rd各自独立地表示H或任选地由一个或多个F取代的C1-4烷基。


32.根据权利要求30或权利要求31所述的化合物，其中：
X1、X2和X5各自表示H；并且
X3和X4各自独立地表示H、卤基、Ra、-CN、-NH2或-OH，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-2烷基。


33.根据权利要求30到32中任一项所述的化合物，其中：
X1、X2和X5各自表示H；并且
X3和X4各自独立地表示H、卤基、-NH2、-CN或-OH。


34.根据权利要求30到33中任一项所述的化合物，其中：
X1、X2和X5各自表示H；并且
X3和X4各自独立地表示H、卤基、-NH2或-O...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·佩尔卡曼，T·本特松，
申请(专利权)人：阿托基公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE