本发明专利技术公开了一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷的制备方法。本发明专利技术公开的如式III所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应，以高收率和高ee值得到如III所示的化合物。该制备方法反应条件简单，操作方便，成本低，工业价值强。
A preparation method of (R) - 2 - (2,5-difluorophenyl) - pyrrolidine
【技术实现步骤摘要】
一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法
本专利技术涉及一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法。
技术介绍
拉罗替尼(larotrectinib，LOXO-101)是一种新型的原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂，在治疗疼痛，炎症，癌症和某些传染性疾病等方面，效果显著，具有广谱和高效的优点。(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(化合物1)是其合成过程中的一个关键中间体，但吡咯烷氮原子α位手性芳基的引入较为困难，使得得到光学纯的化合物1成为一个有挑战性的工作。目前报道的一些化合物1的合成方法均存在ee值较低、使用昂贵催化剂或收率较低的缺点，并不适合工业化生产。CN102264736B报道通过四氢吡咯α位C-H键制备金属试剂，在手性配体(-)-金雀花碱的诱导下，和芳基卤代物进行偶联，再脱除保护基得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷。虽然整体收率达到了61％，但是ee值仅有93％。并且第一步异丁基锂拔氢时需要低温-78℃，使用的催化剂和配体都比较昂贵，合成中使用了当量级(1.2当量)的手性配体，非常不经济，并且操作繁琐，不适用于工业化生产。CN104114553A中通过引入手性辅基进行不对称合成，整体路线收率较低。并且由于使用引入手性辅基的策略，增加了额外的上保护基和脱除保护基的步骤，使得反应步骤较长。CN107428760A中先将5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(化合物2)进行不对称还原，得到ee值为75-85％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷，再通过D-苹果酸进一步拆分，得到ee值大于96％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的(R)-2-羟基-琥珀酸盐。其不对称还原时使用的铱催化剂及手性配体价格昂贵，难以用于商业化生产。综上所述，现有技术中使用的手性合成或不对称还原后再拆分的方法均存在各种缺陷，例如反应条件苛刻、产物ee值较低或使用昂贵催化剂等，均不适用于工业化生产。因此，开发高效的、适合工业化生产的(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的合成方法显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷不对称合成反应条件苛刻，且步骤较长，收率不高，而先使用不对称还原，再使用拆分剂进一步拆分时，不对称还原时使用的铱催化剂及手性配体价格昂贵，不适用于工业化生产的缺陷，而提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法，该制备方法反应条件简单，操作方便，成本低，收率高，ee值高，工业价值强。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种如式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应即可，其中，R1和R2独立地为卤素、羟基、氰基、-NR3R4、-COOR5、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3、R4和R5独立地为氢或C1-C6烷基；如式II所示的化合物为的混合物；其中摩尔比不做具体限定。在本专利技术的一优选实施方案中，当R1或R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴、碘。在本专利技术的一优选实施方案中，当R3、R4或R5为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，优选为甲基。在本专利技术的一优选实施方案中，当R1或R2为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基，优选为甲基。在本专利技术的一优选实施方案中，当R1或R2为卤素取代的C1-C6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴、碘，当卤素为多个时，所述的卤素相同或不同，所述的卤素优选为氟。所述的卤素取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基为C1-C3烷基，优选为甲基。所述的R1和R2优选为-CF3。在本专利技术的一优选实施方案中，当R1或R2为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，优选为甲氧基。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的R1优选为氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-CH3、-CF3、-OCH3，进一步优选为-CH3。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的R2优选为氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-COOH、-COOCH3、-CH3、-CF3、-OCH3，进一步优选为-CH3。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的R1和R2相同。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下任一化合物：在本专利技术的一优选实施方案中，所述的如式II所示的化合物中摩尔比为1:1。在本专利技术中，如式III所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，如醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选为醇类溶剂，进一步优选为甲醇。在本专利技术中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的反应温度可为本领域常规的温度，如10℃～65℃。在本专利技术中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的反应时间可为本领域常规的时间，如5～10小时，优选为7～8小时。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的如式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物混合后，先在10℃～30℃下进行反应，优选为在25℃下进行反应；再在40℃～60℃下进行反应；然后在10℃～30℃下进行反应，优选为在25℃下进行反应。在本专利技术的一优选实施方案中，所述的如式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物混合后，先在10℃～30℃下反应5～20分钟，优选为反应10分钟；再在40℃～60℃下反应1～3小时，优选为反应2小时，然后在10℃～30℃下反应4～6小时，优选为反应5小时。在本专利技术中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示的化合物在所述的有机溶剂中的浓度可为本领域该类反应的常规浓度，如0.01～1g/ml，优选为0.05～0.2g/ml(例如0.1g/ml，0.125g/ml)。在本专利技术中，所述如式III所示化合物的制备方法中，所述的如式II所示的化合物和所述的如式I所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应的常规摩尔比，如0.1:1～1:0.1，优选为0.5:1～1:0.5(例如1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.4)。在本专利技术的一优选实施方案中，所述如式III所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：所述的如式II所示的化合物与所述的有机溶剂混合，再加入所述的如式I所示的化合物，反应即可。在本专利技术的一优选实施方案中，所述如式III所示化合物的制备方法，还包括后处理操作，所述的后处理操作为本领域常规的后处理操作，优选为过滤和洗涤，和/或纯化。所述的过滤可为本领域常规的过滤方式，如滤纸过滤，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式III所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应即可，/n
【技术特征摘要】
1.一种如式III所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应即可，
其中，R1和R2同时为甲基；
如式II所示的化合物为的混合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示的化合物中摩尔比为1:1；
和/或，所述的有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的反应温度为10℃～65℃；
和/或，所述的反应时间为5～10小时；
和/或，所述的如式II所示的化合物在所述的有机溶剂中的浓度为0.01～1g/ml；
和/或，所述的如式II所示的化合物和所述的如式I所示的化合物的摩尔比为0.1:1～1:0.1。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇；
和/或，所述的反应时间为7～8小时；
和/或，所述的如式II所示的化合物在所述的有机溶剂中的浓度为0.05～0.2g/ml；
和/或，所述的如式II所示的化合物和所述的如式I所示的化合物的摩尔比为0.5:1～1:0.5。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物混合后，先在10℃～30℃下进行反应，再在40℃～60℃下进行反应，然后在10℃～30℃下进行反应。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：溶剂中，在还原剂的作用下，将2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷进行如下所示的环内亚胺还原反应，得到如式II所示的化合物即可，
6.如权利要求5所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，苏艺明，张本和，陈晓冬，郝璐，
申请(专利权)人：上海复星星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。