一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷的制备方法。本发明专利技术公开的如式III所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应，以高收率和高ee值得到如III所示的化合物。该制备方法反应条件简单，操作方便，成本低，工业价值强。

A preparation method of (R) - 2 - (2,5-difluorophenyl) - pyrrolidine

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法
本专利技术涉及一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法。
技术介绍
拉罗替尼(larotrectinib，LOXO-101)是一种新型的原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂，在治疗疼痛，炎症，癌症和某些传染性疾病等方面，效果显著，具有广谱和高效的优点。(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷(化合物1)是其合成过程中的一个关键中间体，但吡咯烷氮原子α位手性芳基的引入较为困难，使得得到光学纯的化合物1成为一个有挑战性的工作。目前报道的一些化合物1的合成方法均存在ee值较低、使用昂贵催化剂或收率较低的缺点，并不适合工业化生产。CN102264736B报道通过四氢吡咯α位C-H键制备金属试剂，在手性配体(-)-金雀花碱的诱导下，和芳基卤代物进行偶联，再脱除保护基得到(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷。虽然整体收率达到了61％，但是ee值仅有93％。并且第一步异丁基锂拔氢时需要低温-78℃，使用的催化剂和配体都比较昂贵，合成中使用了当量级(1.2当量)的手性配体，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式III所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应即可，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式III所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应即可，



其中，R1和R2同时为甲基；
如式II所示的化合物为的混合物。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示的化合物中摩尔比为1:1；
和/或，所述的有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的反应温度为10℃～65℃；
和/或，所述的反应时间为5～10小时；
和/或，所述的如式II所示的化合物在所述的有机溶剂中的浓度为0.01～1g/ml；
和/或，所述的如式II所示的化合物和所述的如式I所示的化合物的摩尔比为0.1:1～1:0.1。


3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇；
和/或，所述的反应时间为7～8小时；
和/或，所述的如式II所示的化合物在所述的有机溶剂中的浓度为0.05～0.2g/ml；
和/或，所述的如式II所示的化合物和所述的如式I所示的化合物的摩尔比为0.5:1～1:0.5。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物混合后，先在10℃～30℃下进行反应，再在40℃～60℃下进行反应，然后在10℃～30℃下进行反应。


5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其还包括以下步骤：溶剂中，在还原剂的作用下，将2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H吡咯烷进行如下所示的环内亚胺还原反应，得到如式II所示的化合物即可，





6.如权利要求5所述的如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，苏艺明，张本和，陈晓冬，郝璐，
申请(专利权)人：上海复星星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31