一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法技术

本发明专利技术公开一种拉洛替尼中间体(2R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，属于药物合成领域。本发明专利技术以对二氟苯和L‑焦谷氨酸原料在伊顿试剂作用下得到中间体I，中间体I经过还原得到中间体II，再经过手性拆分得到(2R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷；本发明专利技术合成路线短，反应条件温和，原料廉价易得，收率高，产品纯度好。

Synthesis of (2R) - 2 - (2,5-difluorophenyl) pyrrolidine

【技术实现步骤摘要】
一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法。
技术介绍
Larotrectinib(LOXO-101)商品名为Vitrakvi，中文译名为：拉洛替尼或拉罗替尼，是一种ATP竞争性的、口服选择性抑制剂，对原肌凝蛋白相关激酶(TRK)家族受体的三个亚型(TRKA，B和C)具有纳摩尔级别的50％抑制浓度。2018年11月27日，FDA加速批准Bayer和LoxoOncology共同开发的泛癌种靶向药Vitrakvi(larotrectinib)上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。拉洛替尼分子式：C21H22F2N6O2，分子量：428.4，CAS：1223403-58-4，化学名称：(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺，化学结构式如下所示：>(2R)-2-(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷合成方法如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷合成方法如下：



S1：氮气保护下，将五氧化二磷与甲磺酸混合，制得伊顿试剂，然后加入L-焦谷氨酸，最后加入对二氟苯，升温反应，反应完毕，滴加液碱调反应液到中性，加有机溶剂萃取，浓缩有机相得到中间体I；
S2：中间体I在还原剂还原下得到中间体II；
S3：中间体II经手性拆分剂拆分得到(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(III)。


2.根据权利要求1中所述的一种拉洛替尼中间体(2R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，S1过程是在伊顿试剂作用下完成的；所述五氧化二磷与甲磺酸的质量比为1:7-10；所述对二氟苯与L-焦谷氨酸的摩尔比为1:1.1-1.3；反应温度为60-70℃；所述萃取有...

【专利技术属性】
技术研发人员：张启龙，郑庚修，汪崇文，许坤，高令峰，林建华，
申请(专利权)人：安徽德信佳生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34