一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物技术

本发明专利技术公开了一种尼拉帕尼的中间体的制备方法，如下式所示，其包含下列步骤：以(S)‑恶唑烷酮与对溴苯乙酸为起始原料，进行酰胺缩合，迈克尔加成，脂和酰胺的还原，磺酰脂的合成，氨化成环，与有机酸成盐的反应，即可。本发明专利技术还公开了尼拉帕尼的制备方法及其中间体化合物。本发明专利技术的制备方法成本低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。

A preparation method and intermediate compound of Nila Pani and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物
本专利技术具体的涉及一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物。
技术介绍
PARP是一类广泛存在于真核细胞中催化多聚ADP核糖化细胞核酶，至少含有17种亚型，其中PARP-1研究最多。PARP-1主要参与DNA损伤修复，其感应损伤被激活后，迅速消耗细胞内大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对自身及其他靶点蛋白进行剧ADP核糖化，进而修复损伤。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症。尼拉帕尼(Niraparib)是由默克(Merck)研发的一种新型的口服的PARP-1抑制剂(2012年后由Tesaro公司接手)，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。尼拉帕尼对PARP-1/PARP-2抑制IC50分别为3.8nM/2.1nM。2008年进入临床研究，针对复发性种系BRCA突变的卵巢癌和散发性非BRCA缺失的卵巢癌。目前，Tesaro公布Niraparib针对晚期卵巢癌的三期临床数据，展现了极为良好的疗效。每日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式6所示的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

【技术特征摘要】
1.一种如式6所示的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：其中，R3为甲基或对甲苯基；R4为羟基、苄基或至少一取代的苄基；标*碳原子的手性为S。(1)R4为羟基、苄基或者至少有一个取代基的苄基，溶剂中，化合物4与R4NH2反应成化合物5，接着脱掉R4，与有机酸成盐，即可。(2)R4为氢，溶剂中，化合物4与R4NH2反应，再与有机酸成盐，即可。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：(1)R4为羟基，有机溶剂中，加入盐酸羟胺、碱和化合物4，反应制得化合物5，化合物5在还原剂作用下脱掉R4，与有机酸成盐得化合物6，即可；其中，所述的溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂；所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或者二异丙基乙胺；所述的还原剂为锌粉、铁粉、铟、硼氢化钠或者氢化锂铝；所述的有机酸为对甲基苯磺酸、苯磺酸，甲磺酸、草酸、丙二酸、丁烯二酸或者丁二酸；反应的温度为40～120℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。(2)R4为苄胺或者至少有一个取代基的苄胺，有机溶剂中，加入苄胺或者至少有一个取代基的苄胺和化合物4，反应制得化合物5，化合物5在氧化剂作用下脱掉R4，与有机酸成盐得化合物6，即可；其中，所述的溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂；所述的氧化剂为硝酸铈铵或1-氯甲酸氯乙酯；所述的有机酸为对甲基苯磺酸、苯磺酸，甲磺酸、草酸、丙二酸、丁烯二酸或者丁二酸；反应的温度为40～120℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。(3)R4为氢，有机溶剂中，加入氨水或者氨的醇溶液和化合物4，进行反应，再与有机酸成盐得化合物6，即可；其中，所述的溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂；所述的氨水质量分数为20～35％；所述的氨水用量为化合物4的质量10～50倍；所述的氨的醇溶液浓度为3～14mol/L；所述的氨的醇溶液用量为化合物4的质量20～100倍；所述的有机酸为对甲基苯磺酸、苯磺酸，甲磺酸、草酸、丙二酸、丁烯二酸或者丁二酸；反应的温度为40～120℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物4由下列方法制得：将化合物3和甲磺酰氯或对甲基苯磺酰氯进行如下所示的缩合反应，即可；其中，R3为甲基或对甲苯基；标*碳原子的手性为...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟桂发，
申请(专利权)人：钟桂发，
类型：发明
国别省市：广东,44