一种(S)-4,4-二甲基-2-戊胺盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种(S)

【技术实现步骤摘要】
一种(S)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种(S)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐的合成方法。

技术介绍

[0002]手性氨基化合物常作为骨架结构构建化合物，同时又可以做拆分试剂和手性辅助基团。烷烃类手性氨基化合物作为其中的一个重要类别，很多人对它们的合成进行了研究。方法一德国化学学报（ Chemische Berichte 1964, 97, 3173
ꢀ‑ꢀ
3182）采用手性氨基酸作为起始原料，通过还原羧酸到醇，然后再转化成溴化物，最后经氢化脱除溴得到手性氨基化合物。WO2014/2053公开了醇直接和碘化钠、锌粉反应生成手性氨基化合物。该方法优点在于起始原料是单一手性构型，在反应过程中手性保持，不需要拆分纯化。但缺点是有些起始原料较贵，并且中间要用到氢溴酸或锌粉，腐蚀性或危险性较大。方法二药物化学快报（J. Med. Chem. 2002, 45, 4000
‑
4010）采用烷基酮作为起始原料，和手性胺如alpha
‑
苯乙胺生成亚胺中间体，经还原生成有优势构型的混合物，后经重结晶和氢化得到手性氨基化合物。该方法路线较短，方法较温和，但是有些原料较贵且市场供应较少，限制了一些手性氨基化合物的放大生产。方法三美国化学学会有机化学期刊（J. Org. Chem. 2006, 71, 6859
‑r/>6862）同样采用烷基酮作为起始原料，和（R）
‑
叔丁基亚磺酰胺生成亚胺。该亚胺在特殊还原剂和路易斯酸的作用下生成具有优势构型的手性化合物的混合物。最后经酸去除保护基得到手性氨基化合物。该方法除需要用到较贵且供应量少的原料外，还经常需要用到特殊的还原剂以得到较好的手性选择性，这些都制约了该方法的工业化应用。后来合成期刊（Synthesis 2008, 14, 2283
–
2287）Ditrich等人又尝试了用酶拆分3,3
‑
二甲基
‑2‑
丁胺。该方法操作简单，但原料不易得，且拆分用到了乙醚，该溶剂易燃，不适于放大生产。基于上述各方法的局限性，需要开发一条适用于(S)
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4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐合成的新路线，不仅要原料易得，而且操作相对简单及危险性低。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是提供一种(S)
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4,4
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二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐的合成方法，主要解决该化合物合成过程中存在的原料昂贵的技术问题。
[0004]本专利技术技术方案为：一种(S)
‑
4,4
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二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：3,3
‑
二甲基丁醛和（R）
‑
叔丁基亚磺酰胺反应生成亚胺，亚胺进一步与甲基格氏试剂加成生成氨基化合物混合物；氨基上的保护基在酸的作用下脱除，生成的氨基盐酸盐通过上Cbz和氢化游离；游离的氨基化合物和L
‑
酒石酸成盐结晶得到单一构型的氨基化合物L
‑
酒石酸盐，经游离、上Boc、和酸处理得到纯的(S)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐。
[0005]具体技术方案如下：一种(S)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）3,3
‑
二甲基丁醛和（R）
‑
叔丁基亚磺酰胺反应生成N
‑
(3,3
‑
二甲基丁烯基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺a：将3,3
‑
二甲基丁醛溶于四氢呋喃中，依次加入（R）
‑
叔丁基亚磺酰
胺和无水硫酸铜，室温搅拌过夜，后处理得到化合物a：N
‑
(3,3
‑
二甲基丁烯基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺；（2）化合物a和甲基溴化镁反应生成化合物b：(R)
‑
N
‑
((S)
‑
4,4
‑
二甲基戊烷
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺和化合物b'：(R)
‑
N
‑
((R)
‑
4,4
‑
二甲基戊烷
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺的混合物：将a溶于四氢呋喃中，0
‑
5℃下加入甲基溴化镁溶液，之后升至室温搅拌过夜，反应完成后处理得到化合物b和化合物b'的混合物；（3）化合物b和化合物b'的混合物的脱保护：将化合物b和化合物b'的混合物溶于乙醇中，加入盐酸/二氧六环溶液，然后室温搅拌3小时，旋干溶剂，石油醚/二氯甲烷打浆得到化合物c：(S)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐和化合物c'：(R)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐的混合物；（4）化合物c和化合物c'的混合物和Cbz
‑
OSu反应生成化合物d：Cbz
‑
(S)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺和化合物d'：Cbz
‑
(R)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺的混合物：将化合物c和化合物c'的混合物溶于四氢呋喃/水中，加入碳酸氢钠和Cbz
‑
OSu，室温搅拌3小时，反应完成后后处理得到化合物d和化合物d'的混合物；（5）化合物d和化合物d'的混合物经氢化反应生成化合物e ：(S)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺和化合物e'：(R)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺的混合物：将化合物d和化合物d'的混合物溶于甲醇中，加入钯炭，室温氢化3小时，反应完成后后处理得到化合物e和化合物e'的混合物；（6）化合物e和化合物e'的混合物和L
‑
酒石酸成盐，重结晶得到化合物f： (S)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺L
‑
酒石酸盐：将化合物e和化合物e'的混合物溶于乙醇中，加入L
‑
酒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)
‑
4,4
‑
二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：3,3
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二甲基丁醛和（R）
‑
叔丁基亚磺酰胺反应生成亚胺，亚胺进一步与甲基格氏试剂加成生成有优势构型的氨基化合物混合物；氨基上的保护基在酸的作用下脱除，生成的氨基盐酸盐通过上Cbz和氢化游离；游离的氨基化合物和L
‑
酒石酸成盐结晶得到单一构型的氨基化合物L
‑
酒石酸盐，经游离、上Boc、和酸处理得到纯的(S)
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4,4
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二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐。2.根据权利要求1所述的一种(S)
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4,4
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二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：具体反应步骤如下：（1）将3,3
‑
二甲基丁醛溶于四氢呋喃中，依次加入（R）
‑
叔丁基亚磺酰胺和无水硫酸铜，室温搅拌过夜，后处理得到化合物a：N
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(3,3
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二甲基丁烯基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺；（2）将化合物a溶于四氢呋喃中，0
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5℃下加入甲基溴化镁溶液，之后升至室温搅拌过夜，反应完成后处理得到化合物b：(R)
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N
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((S)
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4,4
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二甲基戊烷
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基)
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甲基丙烷
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亚磺酰胺和化合物b'：(R)
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N
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((R)
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4,4
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二甲基戊烷
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚磺酰胺的混合物；（3）将化合物b和化合物b'的混合物溶于乙醇中，加入盐酸/二氧六环溶液，然后室温搅拌反应，旋干溶剂，石油醚/二氯甲烷打浆得到化合物c：(S)
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4,4
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二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐和化合物c'：(R)
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4,4
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二甲基
‑2‑
戊胺盐酸盐的混合物；（4）将化合物c和化合物c'的混合物溶于四氢呋喃/水中，加入碳酸氢钠和Cbz
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OSu，室温搅拌反应，反应完成后后处理得到化合物d：Cbz
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(S)
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4,4
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【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，刘红彦，
申请(专利权)人：吉尔多肽生物制药大连市有限公司，
类型：发明
国别省市：