一种2,5,7-三叔丁基色氨酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种2,5,7

【技术实现步骤摘要】
一种2,5,7
‑
三叔丁基色氨酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及到一种合成条件优化的2,5,7
‑
三叔丁基色氨酸的合成方法。

技术介绍

[0002]由于耐药性的发展，对新型抗生素的寻找吸引了制药行业和学术界研究小组的巨大关注，近年来，几种阳离子抗菌肽已经被临床研究为潜在的未来抗生素。抗菌肽分子中把色氨酸替换为2,5,7
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三叔丁基色氨酸，可以大大增强药物的抗菌性。该化合物的合成方法多篇文献描述过，例如WO2012026988,WO2000012542,US20080019993, 药物化学期刊[Journal of Medicinal Chemistry(51, 4306
‑
4314, 2008]， 文献描述的方法普遍具有反应时间长，收率低，产品纯度低等缺点。

技术实现思路

[0003]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种合成条件优化的2,5,7
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三叔丁基色氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法存在的反应时间长，收率低，产品纯度低等技术问题。
[0004]本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种 2,5,7
‑
三叔丁基色氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：色氨酸溶于叔丁醇与三氟乙酸中，加入催化剂，加热反应结束后，经过精制，得到高纯度的2,5,7
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三叔丁基色氨酸。
[0005]作为优选技术方案，上述反应中，催化剂为甲基磺酸、乙基磺酸、异丙基磺酸、苯基磺酸或对甲基苯磺酸中的一种，优选甲基磺酸。
[0006]上述反应中，催化剂用量为三氟乙酸的5
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25%（重量比），优选8
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12%（重量比）。
[0007]上述反应中，叔丁醇用量为色氨酸的4
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8倍（重量比），三氟乙酸用量为色氨酸8
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12倍（重量比）。
[0008]上述反应中，反应温度为60
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70℃，反应时间为5
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15小时，优选8
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10小时。
[0009]上述反应中，精制所用的混合溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中一种/水的重量比=1/1
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3, 优选异丙醇/水的重量比=1/2。
[0010]上述反应中，精制过程中，溶解粗产品后，需要5
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10℃静置15
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20小时。
[0011]本专利技术具体工艺路线如下所示：本专利技术的有益效果： 通过催化剂的加入以及对反应温度反应时间的控制，提高了
原料的转化率，研究中发现，随着反应时间的延长转化率反而降低。通过优选异丙醇跟水混合溶剂的精制，提高了产品的纯度和收率。
具体实施方式
[0012]下面给出本专利技术较佳实施例，以详细说明本专利技术的技术方案。
[0013]实施例1三口瓶中加入色氨酸（20克），叔丁醇（100克），三氟乙酸（200克），甲基磺酸（20克），升高温度到60℃，搅拌反应10小时，原料转化率大于90%，减压除掉大部分溶剂，用碳酸氢钠调pH值为7
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8，过滤，滤饼用异丙醇跟水(重量比2/1)加热溶解，然后5
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10℃，静置20小时，过滤，滤饼减压烘干，得到产品28克，收率75%， 纯度97%。
[0014]1H NMR (CDCl3): δ=1.36 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.51 (9H, s), 7.47 (1H, s), 7.20 (1H, s), 5.31 (1H, s)。
[0015]实施例2三口瓶中加入色氨酸（20克），叔丁醇（100克），三氟乙酸（200克），甲基磺酸（20克），升高温度到60℃，搅拌反应20小时，原料转化率为75%，其他操作同实施例1，收率51%。
[0016]1H NMR (CDCl3): δ=1.36 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.51 (9H, s), 7.47 (1H, s), 7.20 (1H, s), 5.31 (1H, s)。
[0017]实施例3三口瓶中加入色氨酸（20克），叔丁醇（100克），三氟乙酸（200克），甲基磺酸（40克），升高温度到60℃，搅拌反应10小时，原料转化率为78%，其他操作同实施例1，收率56%。
[0018]1H NMR (CDCl3): δ=1.36 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.51 (9H, s), 7.47 (1H, s), 7.20 (1H, s), 5.31 (1H, s)。
[0019]实施例4三口瓶中加入色氨酸（20克），叔丁醇（80克），三氟乙酸（160克），甲基磺酸（16克），升高温度到60℃，搅拌反应15小时，其他操作同实施例1，收率72%.1H NMR (CDCl3): δ=1.36 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.51 (9H, s), 7.47 (1H, s), 7.20 (1H, s), 5.31 (1H, s).实施例5三口瓶中加入色氨酸（20克），叔丁醇（160克），三氟乙酸（240克），甲基磺酸（22克），升高温度到60℃，搅拌反应10小时，其他操作同实施例1，收率68%。
[0020]H NMR (CDCl3): δ=1.36 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.51 (9H, s), 7.47 (1H, s), 7.20 (1H, s), 5.31 (1H, s)。
[0021]实施例6三口瓶中加入色氨酸（20克），叔丁醇（100克），三氟乙酸（200克），甲基磺酸（10克），升高温度到60℃，搅拌反应15小时，其他操作同实施例1，收率45%。
[0022]H NMR (CDCl3): δ=1.36 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.51 (9H, s), 7.47 (1H, s), 7.20 (1H, s), 5.31 (1H, s)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种 2,5,7
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三叔丁基色氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：色氨酸溶于叔丁醇与三氟乙酸中，加入催化剂，加热反应结束后，经过精制，得到高纯度的2,5,7
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三叔丁基色氨酸。2.根据权利要求1所述的一种 2,5,7
‑
三叔丁基色氨酸的合成方法，其特征在于，催化剂为甲基磺酸、乙基磺酸、异丙基磺酸、苯基磺酸或对甲基苯磺酸中的一种。3.根据权利要求2所述的一种 2,5,7
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三叔丁基色氨酸的合成方法，其特征在于，催化剂为甲基磺酸。4.根据权利要求1所述的一种 2,5,7
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三叔丁基色氨酸的合成方法，其特征在于，催化剂甲基磺酸用量为三氟乙酸重量比的5
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25%，叔丁醇用量为色氨酸重量比的4
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8倍，三氟乙酸用量为色氨酸重量比8
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12倍。5.根据权利要求4所述的一种 2,5,7
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三叔丁基色氨酸的合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，李响，
申请(专利权)人：吉尔多肽生物制药大连市有限公司，
类型：发明
国别省市：