一种N-芴甲氧羰基-N-（2,4,6-三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
（2,4,6
‑
三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种甘氨酸的合成方法，特别涉及一种N
‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
（2,4,6
‑
三甲氧基苄基）甘氨酸（CAS：166881
‑
43
‑
2）的合成方法。

技术介绍

[0002]多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物，是生物体内普遍存在的化学活性物质。目前，生物体内已发现的多肽达数万种，而且大多具有生理活性，作为激素、神经递质、细胞生长因子参与多个领域。多肽作为药物已经超过70年，其药物种类也早已超过1000余种。甘氨酸作为多肽药物合成中重要原料，在多肽药物中已经广泛使用。由于甘氨酸的存在会形成肽链缩聚。缩聚现象主要是因为甘氨酸的酰胺氢和邻近羰基氧之间产生氢键而形成的。目前甘氨酸多肽合成都有广泛报导，其中路线1：化学与制药简报（ 1997, vol. 45 13
‑
17）使用Fmoc
‑
2,4
‑
二甲氧基苄基甘氨酸来降低缩聚现象。
[0003]合成路线 1反应式：。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种N
‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
（2,4,6
‑
三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法，主要解决现有合成方法甘氨酸的酰胺氢和邻近羰基氧之间产生氢键而形成缩聚现象的技术问题。
[0005]本专利技术的技术方案为：一种N
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芴甲氧羰基
‑
N
‑
（2,4,6
‑
三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法，包括以下步骤：第一步，原料A溶解在无水甲醇和乙酸中，加入甘氨酸，得到化合物1，反应液无需处理，直接用于下一步反应； 第二步，化合物1的反应液中加入氰基硼氢化钠，得到化合物2；第三步，化合物2溶解在丙酮和水中，加入碳酸氢钠，然后加入Fmoc
‑
OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物3。合成线路如下：
4.78 mol, 收率:92 %）。
[0011]步骤3：向烧瓶中加入化合物3（1.2 kg, 4.7 mol），丙酮（10 L），水（5 L），然后加入碳酸氢钠（0.79 kg，9.4 mol）和Fmoc
‑
OSu(1.58 kg，4.7 mol), 反应液用4N氢氧化钠控制pH 9.5， 30℃搅拌12小时。石油醚萃取（0.5 L x 3）；水相用1 N 盐酸酸化至pH等于2，乙酸乙酯萃取（4 L x 3）;有机相合并，用饱和食盐水（2 L）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到白色固体，得到目标化合物3 （1.84 kg, 3.87 mol, Yield:82.5 %, Pu:99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, ppm) 3.64, (m, 2 H), 3.70
‑
3.71, (m, 6 H), 3.79 (m, 3 H) , 4.23
‑
4.30 (m, 3 H), 4.44
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4.54(m, 2 H), 6.24
‑
6.25(m, 2 H) ,7.29
‑
7.43(m, 4 H) ,7.59
‑
7.61(m, 1 H),7.72
‑
7.74(m, 1 H),7.87
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7.92(m, 2 H), 12.61 (s, 1 H)。
[0012]实施例2，步骤1反应温度为15℃,搅拌反应72小时, 步骤2反应温度为
‑
10℃； 步骤3加入氢氧化钠后控制pH为9.0，其余同实施例1。
[0013]实施例3，步骤1反应温度为35℃,搅拌反应24小时；步骤2反应温度为10℃；步骤3加入氢氧化钠后控制pH为10，其余同实施例1。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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芴甲氧羰基
‑
N
‑
（2,4,6
‑
三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法, 其特征是：包括下步骤：第一步，原料A溶解在无水甲醇和乙酸中，加入甘氨酸，得到化合物1，反应液无需处理，直接用于下一步反应； 第二步，化合物1的反应液中加入氰基硼氢化钠，得到化合物2；第三步，化合物2溶解在丙酮和水中，加入碳酸氢钠，然后加入Fmoc
‑
OSu反应，经盐酸酸化，得到目标化合物3；合成线路如下：。2.根据权利要求1所述的一种N
‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
（2,4,6
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三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法，其特征是：所述第一步控制反应温度15℃
‑
35℃，搅拌反应24
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72小时。3.根据权利要求2所述的一种N
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芴甲氧羰基
‑
N
‑
（2,4,6
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三甲氧基苄基）甘氨酸的合成方法，其特征是：所述第一步控制反应温度25℃，搅拌反应40小时。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，陆广，
申请(专利权)人：吉尔多肽生物制药大连市有限公司，
类型：发明
国别省市：