一种N-Fmoc-N制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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Fmoc
‑
N
′‑
Boc
‑
α
‑
甲基
‑
L
‑
赖氨酸的制备方法


[0001]本专利技术属于合成化学领域，具体涉及一种N
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Fmoc
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N'
‑
Boc
‑
α
‑
甲基
‑
L
‑
赖氨酸的制备方法。

技术介绍

[0002]非天然具有光学纯的氨基酸对生物活性肽的合成和新型氨基酸的合成具有至关重要的作用。它们也可以用来增加多肽在酶作用下降解的稳定性。
[0003]其中，Cα
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烷基化氨基酸由于缺乏可失去的或烯醇化的α
‑
氢，在碱性或酸性条件下不易外消旋。同时也限制了肽序列中氨基酸的N
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Cα(φ)和Cα
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C(o)(ψ)键的旋转，稳定了肽骨架的构象。
[0004]N
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Fmoc
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N'
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Boc
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α
‑
甲基
‑
L
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赖氨酸便是其中一种应用较为广泛、非常具有价值的化合物。
[0005]文献“Novel synthesis of various orthogonally protected Cα
‑
methyllysine analogues and biological evaluation of a Vapreotide analogue containing(S)
‑
α
‑
methyllysine.Organic&Biomolecular Chemistry,11(37),6307
‑
6319”公开了如下的制备路线：
[0006][0007]该路线原料较大宗，易得；使用酯基水解酶构建手性，第三步经curtius重排，使用9
‑
芴甲醇直接构建α胺基上的Fomc保护，但文献中4步均过柱，以此方法为基础优化工艺，但要实现产业化尚存在很远的距离。且按具体实施结果，酶构建手性纯度为95％，远达不到ee％大于99％的质量要求。
[0008]因此，医药化学领域亟需一种简单高效且安全实用的方法来制备N
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Fmoc
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N'
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Boc
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α
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甲基
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L
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赖氨酸。

技术实现思路

[0009]本专利技术针对现有的N
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Fmoc
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N'
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Boc
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α
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甲基
‑
L
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赖氨酸的制备方法中存在的产物手性纯度差的缺陷，提供了一种新的合成路线及制备方法。该方法具备生产工艺步骤简单、收率较高、副产物少、工艺安全性高、稳定性好以及绿色环保的优势。
[0010]为实现上述专利技术目的，本专利技术所采用的技术方案是：以1，4
‑
二碘丁烷为起始物料，与化合物3(叔丁基苄基氨基甲酸酯)进行亲核取代生成化合物4，再与化合物2在KHMDS作用下，生成化合物5，然后经氢化还原脱除手性辅基与保护基生成化合物6，再和Fmoc
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OSu反应
上Fmoc保护得到化合物1，即N
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Fmoc
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N'
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Boc
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α
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甲基
‑
L
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赖氨酸，纯度99％，总收率52.6％。工艺路线如下：
[0011][0012]具体的，所述1,4
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二碘丁烷和与化合物3经如下步骤反应生成化合物4：
[0013]1)在惰性气体保护下，将叔丁基苄基氨基甲酸酯和1,4
‑
二碘丁烷加入无水溶剂中，搅拌溶解并冷却至零下10℃至零上5℃；
[0014]2)控制温度在5℃以下，分批加入NaH并搅拌；
[0015]3)升至室温，再搅拌，中控反应；
[0016]4)控制温度在10℃以下，进行淬灭反应，加入溶剂萃取，有机相水洗后，浓缩至干；本步骤中可选择滴加稀酸或水进行淬灭反应；
[0017]5)减压蒸馏，回收1,4
‑
二碘丁烷，所得浓缩物为化合物4。
[0018]所述化合物3、1,4
‑
二碘丁烷和NaH的物质的量比为1：2.5～3.5：2.5～3.5。
[0019]进一步的，上述步骤1)中使用的无水溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯，优选四氢呋喃。上述步骤4)中萃取溶剂为乙酸乙酯、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等，优选乙酸乙酯。
[0020]进一步的，所述化合物4与化合物2经如下步骤反应得到化合物5：
[0021]1)在惰性气体保护下，将化合物2加入无水溶剂和非质子极性溶剂中，搅拌溶清，加入化合物4，降温至
‑
60℃以下，缓慢滴加KHMDS溶液，滴加过程中控制温度在
‑
60℃以下，滴完搅拌，中控反应；
[0022]2)升温至
‑
5至5℃，进行淬灭反应，反应过程中控制温度在
‑
5至5℃，加入溶剂萃取，水洗分层，有机相浓缩至干，得到化合物5。本步骤中可选择滴加稀酸或水进行淬灭反应，使用乙酸乙酯、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等萃取。
[0023]上述由化合物4制备化合物5的步骤1)中，所述无水溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯，优选四氢呋喃；加入非质子极性溶剂用于增加亲和性，所述非质子极性溶剂为六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜中的至少一种。
[0024]进一步的，所述化合物2与化合物4的质量比为5～10：5～16。
[0025]进一步的，所述化合物5经氢化还原脱除手性辅基与保护基生成化合物6，步骤如
下：
[0026]1)氢化釜中加入化合物5、溶剂以及钯催化剂，使用惰性气体置换、氢气置换，控制温度为20～45℃，在氢化釜中搅拌反应，中控反应；所述溶剂可选择四氢呋喃和/或甲醇等，用于溶解化合物5；
[0027]2)停止反应，惰性气体气置换，过滤，将母液浓缩至干，萃取、洗涤除杂，所得水相为化合物6的水溶液。
[0028]进一步的，上述钯催化剂为二氯化钯、湿钯碳中的至少一种；所述钯催化剂的质量为化合物5质量的3％～30％。
[0029]所述化合物6和Fmoc
‑
OSu反应上Fmoc保护制得目标化合物，步骤如下：
[0030]1)将化合物6的水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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Fmoc
‑
N'
‑
Boc
‑
α
‑
甲基
‑
L
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赖氨酸的制备方法，其特征在于：以1,4
‑
二碘丁烷为起始物料，与化合物3在钠氢作用下进行亲核取代生成化合物4，再与化合物2在KHMDS作用下，生成化合物5，然后经氢化还原脱除手性辅基与保护基生成化合物6，再和Fmoc
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OSu反应上Fmoc保护得到化合物1,反应方程式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述1,4
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二碘丁烷和与化合物3经如下步骤反应生成化合物4：1)在惰性气体保护下，将化合物3和1,4
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二碘丁烷加入无水溶剂中，搅拌溶解并冷却至
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10至5℃；2)控制温度在5℃以下，分批加入NaH并搅拌；3)升至室温，再搅拌，中控反应；4)控制温度在10℃以下，进行淬灭反应，加入溶剂萃取，有机相水洗后，浓缩至干；5)减压蒸馏，所得浓缩物为化合物4。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物3、1,4
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二碘丁烷和NaH的物质的量比为1：2.5～3.5：2.5～3.5。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物4与化合物2经如下步骤反应得到化合物5：1)在惰性气体保护下，将化合物2加入无水溶剂和非质子极性溶剂中，搅拌溶清，加入化合物4，降温至
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60℃以下，缓慢滴加KHMDS溶液，滴加过程中控制温度在
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60℃以下，滴完搅拌，中控反应；2)升温并控制温度在
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，陈晓冬，洪辉意，曲海深，张士磊，魏林，
申请(专利权)人：上海药坦药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：