2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制备方法


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制备方法。

技术介绍

[0002]索马鲁肽，又称索玛鲁肽，CAS号：910463
‑
68
‑
2。它是一种由30多个氨基酸合成的多肽类药物，从结构上看，索马鲁肽将GLP
‑
1(7
‑
37)链上8位的Ala取代为Aib，34位的Arg取代了Lys，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链，又经过短链的聚乙二醇(PEG)修饰，亲水性大大增强，不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖二肽基肽酶4(DPP
‑
4)水解位点，还能降低肾排泄，延长生物半衰期，达到长循环的效果。索马鲁肽注射剂为丹麦诺和诺德公司研发的长效胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)受体激动药，于2017年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，是用于肥胖型糖尿病治疗的GLP
‑
1类似物，其商品名为Victoza。
[0003]Fmoc
‑
AEEA化学名为[2
‑
[2
‑
(Fmoc
‑
氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，是制备索马鲁肽的重要中间体。申请号为CN201310617149.X的中国专利申请公开了一种合成[2
‑
[2
‑
(Fmoc
‑
氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法(参见其说明书第0011段路线二)，该方法的合成路线如下(其中，化合物5即Fmoc
‑
AEEA)：
[0004][0005]但是，上述合成方法存在以下问题：(1)化合物1合成化合物2的步骤反应副产物较多，目标产物难以纯化；(2)化合物2合成化合物3的步骤中采用了NaH，NaH是一种化学活性很高的物质，其在潮湿的空气中容易自燃，受热或与潮气、酸类物质接触即放出热量和氢气，容易引起燃烧和爆炸，不适合工业放大生产。
[0006]因此，开发出一种操作简单且安全的方法制备高收率、高纯度的2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸具有重要意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制备方法。
[0008]本专利技术提供了一种制备2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的方法，所述方法包括以下步骤：
[0009](1)以化合物A0和Bn2NH为原料反应制得化合物A1：
[0010][0011](2)以化合物A1和氧化剂为原料反应制得化合物A2：
[0012][0013](3)以化合物A2和氢气为原料反应制得化合物A3：
[0014][0015](4)以化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺为原料反应制得2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸：
[0016][0017]进一步地，步骤(1)中，化合物A0和Bn2NH的摩尔比为1：(0.8～1.2)；所述反应的温度为50～100℃，所述反应的时间为20～30小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。
[0018]进一步地，步骤(1)中，化合物A0和Bn2NH的摩尔比为1：1；所述反应的温度为80℃，所述反应的时间为24小时；所述有机溶剂为乙腈。
[0019]进一步地，步骤(1)中，所述反应是在NaBr和碱的存在下进行的；优选地，所述化合物A0和NaBr、碱的摩尔比为1：(0.10～0.15)：(1.1～1.5)；所述碱为无机碱。
[0020]进一步地，步骤(2)中，所述氧化剂为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物，化合物A1和2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物的摩尔比为(2～4)：0.1，所述反应是在NaBr和三氯异氰尿酸的存在下进行的；所述反应的温度为室温，所述反应的时间为1～3小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。
[0021]本专利技术中，室温指25
±
2℃。
[0022]进一步地，步骤(2)中，所述化合物A1和2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物的摩尔比为4：0.1，所述化合物A1和NaBr、三氯异氰尿酸的摩尔比为(2～4)：1：8；所述反应的时间为2小时；所述有机溶剂为丙酮。
[0023]进一步地，步骤(2)的原料是在0～5℃下加入的。
[0024]进一步地，步骤(3)中，所述反应是在氢气氛围下进行的，所述反应是在催化剂钯碳的存在下进行的，所述反应的温度为25～35℃，所述反应的时间为15～20小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。
[0025]进一步地，步骤(3)中，所述反应的温度为30℃，所述反应的时间为18小时；所述有机溶剂为甲醇。
[0026]进一步地，步骤(4)中，所述化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(0.8
～1.2)；所述反应是在碱的作用下进行的；所述反应的温度为15～20℃，所述反应的时间为2～4小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。
[0027]进一步地，步骤(4)中，所述化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1：1；所述碱为无机碱；所述反应的时间为3小时；所述有机溶剂为四氢呋喃。
[0028]本专利技术中，Bn表示苄基，Fmoc表示
[0029]本专利技术提供了一种以化合物A0为起始原料来制备2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的新方法，与现有技术的制备方法相比，本专利技术避免了使用危险原料NaH，反应条件温和，反应过程安全可控，产物收率和纯度高，适合工业化生产。
[0030]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0031]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
具体实施方式
[0032]本专利技术所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0033]实施例1：2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的制备方法
[0034]按照以下合成路线制备2
‑
(2
‑
(2
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：(1)以化合物A0和Bn2NH为原料反应制得化合物A1：(2)以化合物A1和氧化剂为原料反应制得化合物A2：(3)以化合物A2和氢气为原料反应制得化合物A3：(4)以化合物A3和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺为原料反应制得2
‑
(2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基)乙酸：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物A0和Bn2NH的摩尔比为1：(0.8～1.2)；所述反应的温度为50～100℃，所述反应的时间为20～30小时；所述反应的溶剂为有机溶剂。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物A0和Bn2NH的摩尔比为1：1；所述反应的温度为80℃，所述反应的时间为24小时；所述有机溶剂为乙腈。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应是在NaBr和碱的存在下进行的；优选地，所述化合物A0和NaBr、碱的摩尔比为1：(0.10～0.15)：(1.1～1.5)；所述碱为无机碱。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氧化剂为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物，化合物A1和2,2,6,6

【专利技术属性】
技术研发人员：冯建，祁伟，吴逢伟，谭康利，邓小艳，李政洋，
申请(专利权)人：成都泰和伟业生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：