一种N-Fmoc-3-氨基丙酸衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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Fmoc
‑3‑
氨基丙酸衍生物的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化合物合成
，具体涉及一种N
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Fmoc
‑3‑
氨基丙酸衍生物的合成方法。

技术介绍

[0002]在多肽类药物中，肽类物质具有高效、副作用小等优点，但也存在容易被体内的蛋白酶降解，不易通过血脑屏障，半衰期短的缺点，若在一个生物活性肽链上引入合适的非天然氨基酸可以加强其抗降解能力，或者提高与受体的亲和力及生物利用度。也可以将非天然氨基酸引入到蛋白质或多肽中，对其进行定点修饰来研究生物学活性，如此，非天然氨基酸就有用武之地，非天然氨基酸无法从自然界中获得，需要人工合成。
[0003]然而如非天然氨基酸N
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Fmoc
‑3‑
氨基丙酸衍生物的合成方法，目前尚无任何报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是为了弥补现有技术的空白，而提供一种N
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Fmoc
‑3‑
氨基丙酸衍生物的合成方法，该合成方法还具有原料易得、反应简单易操作、产率高的优点。
[0005]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0006]一种N
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Fmoc
‑3‑
氨基丙酸衍生物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
[0007](1)使式(I)所示化合物和式(II)所示化合物在溶剂和碱的存在下进行反应，得到式(III)所示化合物；<br/>[0008](2)使式(III)所示化合物经水解反应，得到式(IV)所示化合物；
[0009](3)使式(IV)所示化合物与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺在碱和溶剂的存在下进行反应，获得式(V)所示化合物；
[0010]其中，所述式(I)所示化合物的结构式为：
[0011]所述式(II)所示化合物的结构式为：
[0012]所述式(III)所示化合物的结构式为：
[0013]所述式(IV)所示化合物的结构式为：
[0014]所述式(V)所示化合物的结构式为：
[0015]式(II)、(III)、(IV)、(V)中，所述R为烷基，n为大于等于1的整数。
[0016]在一些优选且具体实施方式中，所述R为C1～C6的烷基。优选地，所述R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
[0017]在一些优选且具体实施方式中，所述n为大于等于1小于等于10的整数。优选地，所述n为大于等于1小于等于5的整数。
[0018]根据本专利技术的一些具体方面，所述式(V)所示化合物选自如下：
[0019]N
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Fmoc
‑
N
‑2‑
甲氧乙基
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Beta
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丙氨酸：
[0020]N
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Fmoc
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N
‑2‑
乙氧乙基
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Beta
‑
丙氨酸：
[0021]N
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Fmoc
‑
N
‑3‑
甲氧丙基
‑
Beta
‑
丙氨酸：
[0022]N
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Fmoc
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N
‑3‑
乙氧丙基
‑
Beta
‑
丙氨酸：
[0023]在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述溶剂选自N,N
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二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种的组合。
[0024]在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述碱选自碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种的组合。
[0025]在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述反应在冰浴条件下进行，所述反应在惰性气体保护下进行。优选地，所述惰性气体选自氩气。
[0026]在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述式(I)所示化合物和式(II)所示
化合物的摩尔比为1:1～1.5。
[0027]在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述合成方法还包括所述反应结束后，萃取反应液，有机层干燥，柱层析提纯，洗脱，得到式(III)所示化合物的步骤。优选地，所述萃取采用乙酸乙酯，所述干燥采用无水硫酸镁，所述洗脱采用乙酸乙酯和石油醚的混合物。更优选地，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为15～25:1，进一步优选体积比为20:1。
[0028]在一些具体实施方式中，步骤(1)的具体实施为：在冰浴条件和氩气保护下，将所述式(I)所示化合物、式(II)所示化合物、碱、超干N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)加入反应器中，搅拌并加热至室温，反应4～6h，反应结束后，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸镁干燥，柱层析提纯，乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，得到式(III)所示化合物。
[0029]在一些优选且具体实施方式中，步骤(2)中，所述水解反应的具体实施包括使式(III)所示化合物在碱和溶剂存在下进行反应，调体系pH值小于7，得到式(IV)所示化合物。
[0030]优选地，步骤(2)中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或多种的组合。
[0031]优选地，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂，进一步优选地，所述四氢呋喃、甲醇和水的体积比为3.5～4.5:0.8～1.2:1。
[0032]优选地，步骤(2)中，所述水解反应在15～40℃下进行，所述调体系pH值为0.5～3。
[0033]优选地，步骤(2)中，所述合成方法还包括所述调体系pH值小于7后，酸水洗所述体系，干燥，浓缩，重结晶得到所述式(IV)所示化合物的步骤。
[0034]在一些具体实施方式中，步骤(2)的具体实施为：将所述式(III)所示化合物溶解在四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，加入碱，室温搅拌反应14～18h，反应结束后，用石油醚萃杂，盐酸调pH值为0.5～3，酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到式(IV)所示化合物。
[0035]在一些优选且具体实施方式中，步骤(3)中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种的组合。
[0036]在一些优选且具体实施方式中，步骤(3)中，所述溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。
[0037]在一些优选且具体实施方式中，步骤(3)中，所述反应在15～40℃下进行。
[0038]在一些优选且具体实施方式中，步骤(3)中，所述(IV)所示化合物与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.8～1.2。
[0039]在一些优选且具体实施方式中，步骤(3)中，所述合成方法还包括所述反应结束后，用石油醚萃杂，调体系pH值为1～3，萃取，酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到式(V)所示化合物的步骤。
[0040]在一些具体实施方式中，步骤(3)的具体实施为：在
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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Fmoc
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氨基丙酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)使式(I)所示化合物和式(II)所示化合物在溶剂和碱的存在下进行反应，得到式(III)所示化合物；(2)使式(III)所示化合物经水解反应，得到式(IV)所示化合物；(3)使式(IV)所示化合物与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺在碱和溶剂的存在下进行反应，获得式(V)所示化合物；其中，所述式(I)所示化合物的结构式为：所述式(II)所示化合物的结构式为：所述式(III)所示化合物的结构式为：所述式(IV)所示化合物的结构式为：所述式(V)所示化合物的结构式为：式(II)、(III)、(IV)、(V)中，所述R为烷基，n为大于等于1的整数。2.根据权利要求1所述的N
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Fmoc
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氨基丙酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述R为C1～C6的烷基；和/或，所述n为大于等于1小于等于10的整数。3.根据权利要求2所述的N
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Fmoc
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氨基丙酸衍生物的合成方法，其特征在于：所述R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；和/或，所述n为大于等于1小于等于5的整数。4.根据权利要求1～3中任一项权利要求所述的N
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Fmoc
‑3‑
氨基丙酸衍生物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂选自N,N
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二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种的组合；和/或，所述碱选自碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种的组合；和/或，所述反应在冰浴条件下进行；和/或，所述式(I)所示化合物和式(II)所示化合物的摩尔比为1:1～1.5。5.根据权利要求4所述的N
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Fmoc
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氨基丙酸衍生物的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪明中，朱明新，苏道，李金金，
申请(专利权)人：苏州爱玛特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：