一锅法制备[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种一锅法制备[2

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法


[0001]本专利技术属于合成
，涉及一种一锅法制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法。

技术介绍

[0002][2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸是合成抗艾滋病药物艾拉博特以及糖尿病治疗药物索玛鲁肽的关键中间体化合物，这种修饰性PEG以及其同系物同时还可以应用于药物研发中，例如可以将其通过偶联反应修饰蛋白质类药物、肽类化合物、脂质体，以及小分子药物等。经过修饰的化合物往往会具有如下优点：1、更长的半衰期；2、较低的最大血药浓度；3、血药浓度波动较小；4、较少的酶降解作用；5、较少的免疫原性及抗原性；6、较小的毒性；7、更好的溶解性；8、用药频率减少；9、提高病人的依从性，提高生活质量，降低治疗费用；10、脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用等。此外，修饰性PEG还能够用于生物大分子和细胞的纯化和分析，同时也能够在修饰糖类后作为新的药物材料或者药物载体等。
[0003]关于[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的合成，2002年最早出现文献报道，该报道路线将二甘醇胺作为起始原料，氨基用Boc和Cbz进行保护，醚化反应用四氢呋喃作为溶剂且在氢化钠或叔丁醇钾的作用下与溴乙酸叔丁酯或溴乙酸乙酯进行醚化反应，然后后处理，进行水解、脱保护基，最后上Fmoc萃取、浓缩、析晶得到产品。然而，由于在醚化反应完毕，需进行萃取浓缩操作后才可进行水解过程，操作过程过于繁琐，增加生产成本，而且析晶方法除杂效果差导致最终收率较低。
[0004]2019年8月2日CN110078644A公开了一种[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法，该方法将邻苯二甲酸酐作为氨基保护，所得中间体与卤代乙酸或卤代乙酸酯进行醚化反应后，进行脱保护或者脱保护和水解，与Fomc基氨基保护试剂反应后纯化，得到[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸。该方法虽然能够获得较高的产率，但邻苯二甲酸酐与二甘醇胺反应温度较高，增加安全风险，而且整个反应萃取步骤多，溶剂萃取后溶剂为混合溶剂无法回收，不符合绿色化学，析晶过程太过繁琐且收率低。
[0005]因此，针对现有技术中的问题，本专利技术研究了一种新的[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制备方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是现有制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法较为复杂、产品收率低、不绿色环保的问题。
[0007]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一锅法制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法，以二甘醇胺为原料，采用二碳酸二叔丁酯对其进行氨基保护后，加入溴乙酸乙酯进行醚化反应，然后经过水解、脱保护、Fomc基氨基保护、析晶的工序，一锅法制备得到[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸；其中，醚化反应中使用的溶剂为2
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甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中至少一种。
N
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hydroxysuccinimide este，芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺)和/或Fmoc
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Cl(9
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Fluorenylmethyl Chloroformate，芴甲氧羰酰氯)。
[0022]进一步的是，上述反应使用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中至少一种调节pH。
[0023]更进一步的是，上述待醚化中间体∶Fomc基氨基保护试剂＝1mol∶0.6
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1mol；待醚化中间体∶溶剂(V/V)＝1∶3
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6；溶剂为水和乙醇，水和乙醇的体积比为1∶1。
[0024]上述析晶工序为：将Fomc基氨基保护后的反应液减压浓缩去除乙醇后，用盐酸或硫酸调节pH为2
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3，加入晶种进行析晶，将析出的固体过滤干燥，得到纯净的[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸。
[0025]进一步的是，所述晶种为[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸晶种。
[0026]上述所有反应通过TLC监控反应是否完成。
[0027]通过上述方法制备得到[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸纯度＞99％。
[0028]本专利技术的有益效果是：现有技术中，醚化反应步骤使用溶剂均采用四氢呋喃、乙腈等与水互溶的溶剂，在反应后处理时均需进行淬灭、萃取、浓缩等操作后再进行下步反应，且浓缩后溶液为混合溶液无法进行回收使用。本专利技术的醚化反应步骤是采用2
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甲基四氢呋喃或环戊基甲醚作为反应溶剂，反应结束直接加碱即可进行水解反应，水解反应完毕后，直接静置分层，有机相将杂质带走且有机相浓缩后可将2
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甲基四氢呋喃和环戊基甲醚回收，大大节约了成本，水相调酸后直接进行氨基脱保护反应，反应操作简洁。
[0029]并且在现有技术中，上Fmoc反应完成后，需用大量溶剂将产品从水中萃取出浓缩后再进行重结晶，此操作步骤复杂、消耗溶剂量大，且重结晶收率较低。而本专利技术在上Fmoc反应完成后，将大部分乙醇浓缩掉，调pH为2
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3后加入晶种进行析晶，即可得到高纯度的[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸。
[0030]本专利技术采用一锅法制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，在一个反应器中使反应物连续进行多步反应，提高了反应效率，节能耗且对环境友好；制备得到的产品纯度＞99％，收率高、操作简便；同时，本申请的溶剂在萃取后均可回收利用，生产成本较低且符合绿色化学，适合工业化生产。
具体实施方式
[0031]本专利技术的技术方案，具体可以按照以下方式实施。
[0032]一锅法制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一锅法制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法，其特征在于：以二甘醇胺为原料，采用二碳酸二叔丁酯对其进行氨基保护后，加入溴乙酸乙酯进行醚化反应，然后经过水解、脱保护、Fomc基氨基保护、析晶的工序，一锅法制备得到[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸；其中，醚化反应中使用的溶剂为2
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甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中至少一种。2.根据权利要求1所述的一锅法制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法，其特征在于：所述采用二碳酸二叔丁酯对其进行氨基保护为：在碱性试剂存在的条件下，将二甘醇胺和二碳酸二叔丁酯加入溶剂进行反应得到待醚化中间体其中，二甘醇胺∶二碳酸二叔丁酯＝1mol∶1
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1.5mol，二甘醇胺∶碱性试剂＝1mol∶1
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4mol。3.根据权利要求2所述的一锅法制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法，其特征在于：碱性试剂为三乙胺；溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷中任意一种。4.根据权利要求1所述的一锅法制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法，其特征在于：所述加入溴乙酸乙酯进行醚化反应为：将待醚化中间体和溶剂混合均匀后加入碱性试剂在低温下搅拌反应，然后在低温下加入溴乙酸乙酯和溶剂的混合物，自然升温反应得到醚化中间体其中，待醚化中间体∶碱性试剂＝1mol∶1.1
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2mol；待醚化中间体∶溴乙酸乙酯＝1mol∶1.1
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2mol；溶剂为2
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甲基四氢呋喃、环戊基甲醚中至少一种。5.根据权利要求1所述的一锅法制备[2
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氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的方法，其特征在于：所述水解工序为：直接向醚化中间体中加入氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑守军，孟杰，魏巍，李琼，
申请(专利权)人：攀枝花学院，
类型：发明
国别省市：