一种MOC-L-缬氨酸的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及医药中间体有机合成技术领域，具体涉及一种MOC

【技术实现步骤摘要】
一种MOC
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L
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缬氨酸的合成工艺


[0001]本专利技术涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种MOC
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L
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缬氨酸的合成工艺。

技术介绍

[0002]MOC
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L
‑
缬氨酸是(S)
‑2‑
((甲氧基羰基)氨基)
‑3‑
甲基丁酸的缩写，CAS：74761
‑
42
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5，化学结构如下：
[0003][0004]MOC
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L
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缬氨酸是抗病毒药达卡他韦(Daclatasvir)、雷迪帕韦(Ledipasvir)、维帕他韦(Velpatasvir)等的关键中间体。
[0005]丙型肝炎是一种病毒性疾病，它能引起肝脏炎症，导致肝功能减弱或肝衰竭。大多数感染丙型肝炎的患者没有症状，直到肝损伤变得明显。在全球范围内，基因型3丙肝是基因型1丙肝之后的第二大最常见基因型丙肝，被认为是最难治疗的基因型疾病之一。
[0006]达卡他韦(Daclatasvir)是一种泛基因型NS5A复制复合体抑制剂，具有抑制RNA复制及病毒组装的双效抗病毒效果。在体外研究中，Daklinza横跨基因型1～6丙肝病毒均表现出强效抗病毒效果。于2015年7月24日经FDA批准在美国上市，联合索非布韦用于治疗基因型3慢性丙型肝炎成人患者，Daklinza是首款证明在不需要与干扰素或利巴韦林共同使用的情况下对基因型3丙型肝炎病毒感染治疗安全有效的药物，干扰素与利巴韦林也是两款获FDA批准用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物。达卡他韦结构式如下：
[0007][0008]雷迪帕韦(Ledipasvir)是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂，它也可以与NS5A结合，阻止丙肝病毒复制。2014年10月10日美国批准索菲布韦+雷迪帕韦的复方制剂(哈维尼)上市，用于治疗慢性丙型肝炎。Harvoni是第一个批准用于治疗基因I型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni二联方案不含干扰素或利巴韦林，耐受性也有了提高，只需每天一次口服一粒，极大提高了患者的服药便利性。上市后，Harvoni已经成为全口服抗丙肝方案的金标准。Harvoni面世后立即成为了全球畅销产品之一，市场潜力一直备受瞩目。雷迪帕韦的化学结构式如下：
[0009][0010]维帕他韦是吉利德科学公司开发的新型的泛基因型丙肝药，其为NS5B抑制药索非布韦和NS5A抑制药维帕他韦(velpatasvir，VEL)组成的复合片剂，每天口服一次。美国FDA和欧盟先后在2016年6月和7月分别批准了Epclusa用于治疗感染基因1～6型丙型肝炎病毒的成人患者，可单用于没有肝硬化或代偿性肝硬化患者，也可与利巴韦林联用治疗伴有失代偿性肝硬化患者。维帕他韦在各基因型患者中均获得较好疗效，有望免除基因分型测试，提高丙肝患者治愈率。其化学结构式如下：
[0011][0012]以上产品都是全球年销售规模超过百亿美元的重磅炸弹药物，因此开发它们的共同中间体MOC
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L
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缬氨酸的工业化生产工艺具有极高的市场价值。
[0013]MOC
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L
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缬氨酸的目前报道的合成方法均为L
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缬氨酸与氯甲酸甲酯反应得到。不同的文献采用的缚酸剂和溶剂有所不同。反应中所用缚酸剂有氢氧化钠(美国专利US2017/253614，2017)，三乙胺(中国专利CN105949085，2016)，碳酸钠和碳酸氢钠(US2013/115194,2013以及CN109232612,2019)。反应中所用溶剂有四氢呋喃(欧洲专利EP2513113，2018)和EP2730572，2015)，二氧六环(中国专利CN112898219，2021)以及世界专利WO2012/83170，2012)，乙酸乙酯和甲苯(美国专利US2010/215618,2010)，乙醇(中国专利CN105949085，2016)。
[0014]由于以上工艺均采用氯甲酸甲酯，其具有刺激性气味，且属于管制剧毒危险化学品。因此寻找更绿色环保、安全的工艺是目前业界的普遍共识，也是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0015]本专利技术要解决的技术问题是：提供一种绿色、环保、高效安全的MOC
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L
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缬氨酸的合成工艺。它具有与操作简单，工艺环保等特点。
[0016]为了解决上述问题，本专利技术提供的技术方案如下：
[0017]一种MOC
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L
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缬氨酸的合成工艺，在反应釜中依次加入水，缚酸剂，开启搅拌，控制釜温不高于20℃，投入L
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缬氨酸，搅拌至固体全部溶解；控制反应釜内部温度为5～20℃，搅拌下分批加入N
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琥珀酰亚胺基碳酸甲酯，控温，L
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缬氨酸≤2％结束反应，反应结束后，加入溶剂，调酸，分层，洗涤，浓缩，经结晶，分离得到目标产物MOC
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L
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缬氨酸；具体反应式如下：
[0018][0019]所述调酸采用硫酸调节pH＝2～3，所述调酸过程产生大量固体盐不溶解，升温至23～28℃搅拌使盐完全溶解，所述结晶采用石油醚作为结晶溶媒。
[0020]进一步的，N
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琥珀酰亚胺基碳酸甲酯的使用量为L
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缬氨酸摩尔量的1～1.5倍。
[0021]优选的，N
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琥珀酰亚胺基碳酸甲酯的使用量为L
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缬氨酸摩尔量的1～1.2倍。
[0022]进一步的，缚酸剂选自液碱，碳酸钠，碳酸氢钠中的一种或几种；缚酸剂的使用量为L
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缬氨酸摩尔量的1～3.5倍。
[0023]优选的，缚酸剂的使用量为L
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缬氨酸摩尔量的1.2～1.5倍。
[0024]进一步的，溶剂选自乙酸乙酯，四氢呋喃，甲苯中的一种或几种。
[0025]进一步的，溶剂的使用量为L
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缬氨酸质量的3～6倍。
[0026]优选的，溶剂的使用量为L
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缬氨酸质量的4～5倍。
[0027]进一步的，所述控温反应温度为10～60℃，反应时间为2～3小时。
[0028]优选的，所述控温反应温度为10～20℃，反应时间为2～3小时。
[0029]优选的，所述控温反应温度为50～60℃，反应时间为2～3小时。
[0030]本专利技术所述的MOC
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L
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缬氨酸的合成工艺，相对于现有技术，具有安全，环保，反应条件温和，易操作，制得产品纯度高的特点，适合工业化大生产。
[0031]本专利技术中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种MOC
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L
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缬氨酸的合成工艺，其特征在于，在反应釜中依次加入水，缚酸剂，开启搅拌，控制釜温不高于20℃，投入L
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缬氨酸，搅拌至固体全部溶解；控制反应釜内部温度为5～20℃，搅拌下分批加入N
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琥珀酰亚胺基碳酸甲酯，控温，L
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缬氨酸≤2％结束反应，反应结束后，加入溶剂，调酸，分层，洗涤，浓缩，经结晶，分离得到目标产物MOC
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L
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缬氨酸；具体反应式如下：所述调酸采用硫酸调节pH＝2～3，所述调酸过程产生大量固体盐不溶解，升温至23～28℃搅拌使盐完全溶解，所述结晶采用石油醚作为结晶溶媒。2.如权利要求1所述的MOC
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L
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缬氨酸的合成工艺，其特征在于，N
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琥珀酰亚胺基碳酸甲酯的使用量为L
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缬氨酸摩尔量的1～1.5倍。3.如权利要求2所述的MOC
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L
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缬氨酸的合成工艺，其特征在于，N
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琥珀酰亚胺基碳酸甲酯的使用量为L
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缬氨酸摩尔量的1～1.2倍。4.如权利要求1所述的MOC
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L
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缬氨酸的合成工艺，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉琴，刘文庆，詹玉进，
申请(专利权)人：常州吉恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：