一种N-alpha-9-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸的制备方法技术

本申请涉及保护氨基酸合成的技术领域，尤其涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸的制备方法


[0001]本申请涉及保护氨基酸合成的
，尤其是涉及一种N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸的制备方法。

技术介绍

[0002]N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸，其结构式如式(Ⅰ)所示，是芴甲氧基羰基和叔丁氧基羰基双保护的色氨酸，英文缩写为Fmoc
‑
Trp(Boc)
‑
OH，分子式为C31H30N2O6，分子量526.58，cas号为143824
‑
78
‑
6。
[0003][0004]N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸是合成降糖药索马鲁肽和质量骨质疏松症的药物特立帕肽等多肽药物的常用中间体。
[0005]中国专利CN202110672717报道了N
‑
alpha
‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸1的合成，以L
‑
色氨酸为起始原料，经酯化、酰胺化、叔丁氧基羰基保护、水解、酰胺化或经酯化、酰胺化、叔丁氧基羰基保护、氢化、水解、酰胺化得到目标产物。其公开的方案1采用三氟乙酰基做临时保护基，需要用到昂贵的三氟乙酸酐，而且三氟乙酰基比较难脱除，需要用较为剧烈的条件，对叔丁氧基羰基保护基有影响。其公开的方案2用苄氧基羰基作为临时保护基，保护基脱除需要进行高压催化氢化，需要用到高压氢化设备和昂贵的贵金属催化剂。
[0006]因此，针对上述现有技术，专利技术人认为提供一种能够兼具高收率、成本更低、对生产设备要求更低的N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸制备方法十分必要。

技术实现思路

[0007]为了改善目前N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸制备方法成本高、对设备要求高的缺陷，本申请提供一种N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸制备方法，能够在低成本、对生产设备要求低的生产条件下以比较高的收率制备得到N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸。
[0008]本申请提供的一种N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸制备方法，采用如下的技术方案：
[0009]一种N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)以式(Ⅱ)所示的L
‑
色氨酸为起始原料，与R
‑
OH缩合，得到如式(Ⅲ)所示的L
‑
色氨酸酯类盐酸盐，所述R
‑
OH中的R为甲基或者乙基；
[0011](2)以式(Ⅲ)所示的L
‑
色氨酸酯类盐酸盐与三苯基甲醇在试剂A的作用下缩合，得到如式(Ⅳ)所示的N
‑
alpha
‑
三苯甲基
‑
L
‑
色氨酸酯，所述试剂A为硫酸、醋酸、羧酸酐中的一种或者几种的组合；
[0012](3)以式(Ⅳ)所示的N
‑
alpha
‑
三苯甲基
‑
L
‑
色氨酸酯与叔丁氧基羰基酸酐缩合，得到如式(
Ⅴ
)所示的N
‑
alpha
‑
三苯甲基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸酯；
[0013](4)式(
Ⅴ
)所示的N
‑
alpha
‑
三苯甲基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸酯在酸作用下脱除三苯甲基，得到如式(
Ⅵ
)所示的N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸酯；
[0014](5)式(
Ⅵ
)所示的N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸酯在碱性下水解，得到如式(
Ⅶ
)所示的N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸；
[0015](6)式(
Ⅶ
)所示的N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸与9
‑
芴甲氧基羰基缩合，得到目标产物N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸；其中所述式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(
Ⅴ
)、式(
Ⅵ
)中的R为所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以式(Ⅱ)所示的L
‑
色氨酸为起始原料，与R
‑
OH缩合，得到如式(Ⅲ)所示的L
‑
色氨酸酯类盐酸盐，所述R
‑
OH中的R为甲基或者乙基；(2)以式(Ⅲ)所示的L
‑
色氨酸酯类盐酸盐与三苯基甲醇在试剂A的作用下缩合，得到如式(Ⅳ)所示的N
‑
alpha
‑
三苯甲基
‑
L
‑
色氨酸酯，所述试剂A为硫酸、醋酸、羧酸酐中的一种或者几种的组合；(3)以式(Ⅳ)所示的N
‑
alpha
‑
三苯甲基
‑
L
‑
色氨酸酯与叔丁氧基羰基酸酐缩合，得到如式(
Ⅴ
)所示的N
‑
alpha
‑
三苯甲基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸酯；(4)式(
Ⅴ
)所示的N
‑
alpha
‑
三苯甲基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸酯在酸作用下脱除三苯甲基，得到如式(
Ⅵ
)所示的N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸酯；(5)式(
Ⅵ
)所示的N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸酯在碱性下水解，得到如式(
Ⅶ
)所示的N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸；(6)式(
Ⅶ
)所示的N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸与9
‑
芴甲氧基羰基缩合，得到目标产物N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸；其中所述式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(
Ⅴ
)、式
(
Ⅵ
)中的R为所述R
‑
OH引入的甲基或者乙基。2.根据权利要求1所述的一种N
‑
alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
in
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
色氨酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述三苯基甲醇与所述L
‑
色氨酸酯类盐酸盐的摩尔比为1～1.5:1。3.根据权利要求2所述的一种N
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alpha
‑9‑
芴甲氧羰基
‑
N

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉琴，李波，刘文庆，
申请(专利权)人：常州吉恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：