一种N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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叔丁氧羰基
‑
L
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谷氨酸二甲酯的合成工艺


[0001]本专利技术涉及药物中间体的合成
，具体涉及一种N
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叔丁氧羰基
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L
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谷氨酸二甲酯的合成工艺。

技术介绍

[0002]据世界卫生组织官网最新数据显示，截至北京时间2022年2月16日，全球累计新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID
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19)病例416,122,514例，累计死亡病例5,860,521例。自2020年初新冠肺炎暴发以来，科学家一直在积极寻找有效的防治药物。
[0003]帕罗韦德(Paxlovid)是美国辉瑞开发的口服抗新冠药物，可将轻度或中度COVID
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19患者的住院或死亡风险降低约89％，它是PF
‑
07321332和低剂量利托那韦(Ritonavir)组成的复方制剂，辉瑞已向美国FDA申请了紧急使用授权。该药物的作用机制是通过抑制新冠病毒的主要蛋白酶
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3CL蛋白酶(3chymotrypsin
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like protease，3CLpro)活性而发挥作用。
[0004]PF
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07321332的化学结构式如下：
[0005][0006]帕罗韦德是目前最有效的口服型新冠治疗药物。Boc
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L
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谷氨酸二甲酯是合成帕罗韦德的重要组分PF
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07321332的重要起始原料。N
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叔丁氧羰基
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L
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谷氨酸二甲酯的工艺开发既能满足市场的迫切需求，又具有非常重要的社会价值和经济价值。
[0007]N
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叔丁氧羰基
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L
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谷氨酸二甲酯的结构式如下：
[0008][0009]N
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叔丁氧羰基
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谷氨酸二甲酯的合成方法目前报道的主要有以下几种：
[0010]谷氨酸的酯化反应：尚鲁庆等用二氯亚砜做催化剂(CN110354248A)，Chalyavi,Farzaneh等用三甲基氯硅烷做催化剂(Angewandte Chemie
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International Edition,2018,vol.57,#25,p.7528
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7532)(Angew.Chem.,2018,vol.130,#25,p.7650
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7654,5)。
[0011]现有技术中存在合成工序繁多，操作复杂，中间体生产气味大污染严重等问题，如使用氯化亚砜等，耗费了大量精力处理三废。因此，目前亟需一种操作简单，合成收率更高，更安全、环保，三废处理量小，产品纯度较高，更便于工业化生产的N
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叔丁氧羰基
‑
L
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谷氨酸二甲酯的合成工艺。

技术实现思路

[0012]本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术中的缺陷，提供一种操作简单，合成收率更高，更安全、环保，三废处理量小，产品纯度较高，更便于工业化生产的N
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叔丁氧羰基
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L
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谷氨酸二甲酯的合成工艺。
[0013]为了解决上述问题，本专利技术提供的技术方案如下：
[0014]一种N
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叔丁氧羰基
‑
L
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谷氨酸二甲酯的合成工艺，包括如下步骤：
[0015](1)以L
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谷氨酸为起始原料，在甲醇、氯化氢的作用下酯化得到谷氨酸二甲酯盐酸盐；
[0016](2)谷氨酸二甲酯盐酸盐与Boc酸酐、缚酸剂缩合反应得到目标产物N
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叔丁氧羰基
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L
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谷氨酸二甲酯粗品，经结晶得N
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叔丁氧羰基
‑
L
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谷氨酸二甲酯，具体反应式如下：
[0017][0018]优选的，步骤(1)中所述酯化反应的催化剂选自硫酸，磷酸中的一种或两种；反应中氯化氢也兼具催化剂的作用。
[0019]优选的，步骤(1)中所述酯化反应的L
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谷氨酸与氯化氢的摩尔比为1：0.2～3.0；
[0020]优选的，步骤(1)中所述酯化反应的L
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谷氨酸与氯化氢的摩尔比为1：1.1～1.5；
[0021]优选的，步骤(2)中所述缩合反应的缚酸剂选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，醋酸钠中的一种或多种；
[0022]优选的，步骤(2)中所述缩合反应的L
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谷氨酸与缚酸剂的摩尔比为1：0.5～1.5；
[0023]优选的，步骤(2)中所述缩合反应的L
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谷氨酸与缚酸剂的摩尔比为1：0.6～1.4；
[0024]优选的，步骤(2)中所述缩合反应的溶剂选自乙酸乙酯，醋酸异丙酯、醋酸丁酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种；
[0025]优选的，步骤(2)中所述缩合反应的溶剂为中间体谷氨酸二甲酯盐酸盐重量的1～5倍；
[0026]优选的，步骤(2)中所述缩合反应的溶剂为中间体谷氨酸二甲酯盐酸盐重量的2～3倍。
[0027]优选的，步骤(2)中所述结晶溶剂选自正己烷或石油醚。
[0028]本专利技术中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错
误的除外。
[0029]本专利技术的有益效果是，本专利技术提供的N
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叔丁氧羰基
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L
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谷氨酸二甲酯的合成方法具有起始原料价廉、易得，工艺安全、可控、易操作的特点。第一步反应完，浓缩干，后处理简单，即可投入下一步反应，整个制备过程不需要对中间体进行纯化，反应时间缩短，操作效率提高，具有工艺简单，三废处理压力小，操作方便，产品纯度及收率较高等优点，尤其适于工业化生产。
附图说明
[0030]图1为本申请实施例1的N
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叔丁氧羰基
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L
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谷氨酸二甲酯的氢谱图；
具体实施方式
[0031]以下结合实例说明本专利技术，但不限制本专利技术。在本领域内，技术人员对本专利技术所做的简单替换或改进均属于本专利技术所保护的技术方案内。
[0032]实施例1：
[0033]1、L
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谷氨酸二甲酯盐酸盐的制备：
[0034]向干燥的1L四口反应瓶中加入甲醇790.0g，搅拌下加入L
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谷氨酸100g。搅拌下通入干燥的氯化氢气体37g，通气过程体系放热，保持反应体系温度在0～10℃通入氯化氢气体。通气结束后，慢慢升温至50～60℃回流反应3～5h。反应结束后，减压浓缩除去甲醇，并用100g甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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叔丁氧羰基
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L
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谷氨酸二甲酯的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：(1)以L
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谷氨酸为起始原料，在甲醇、氯化氢的作用下酯化得到谷氨酸二甲酯盐酸盐；(2)谷氨酸二甲酯盐酸盐与Boc酸酐、缚酸剂缩合反应得到目标产物N
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叔丁氧羰基
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L
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谷氨酸二甲酯粗品，经结晶得N
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叔丁氧羰基
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L
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谷氨酸二甲酯，具体反应式如下：2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述步骤(1)中酯化反应还含有催化剂，选自硫酸、磷酸中的一种或两种。3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步所述骤(1)中酯化反应的L
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谷氨酸与氯化氢的摩尔比为1：0.2～3.0。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉琴，刘文庆，詹玉进，楚玉红，
申请(专利权)人：常州吉恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：