【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学合成领域，具体涉及一种通过催化氢转移制备fmoc-thr(tbu)-oh的方法。
技术介绍
1、fmoc-thr(tbu)-oh，中文别名：fmoc-o-叔丁基-l-苏氨酸，分子式c23h27no5，分子量：394.46。化学结构式：
2、
3、保护氨基酸是合成多肽，特别是固相法合成多肽的重要中间体，广泛应用于医药、生物化学、食品和化妆品等多种产品的合成中，常见用于多种多肽药物的合成。近年来随着利拉鲁肽、司美格鲁肽等多肽glp-1受体激动剂成功开发，国内外市场上对保护氨基酸的需求越来越大，质量要求也越来越高。相对于单保护氨基酸，双保护氨基酸的合成难度更大。
4、fmoc-thr(tbu)-oh是l-苏氨酸的双保护衍生物，其中氨基用fmoc基团进行保护，羟基用tbu进行保护，是合成多肽药物的重要合成切块。目前市场对fmoc-thr(tbu)-oh需求量较大，目前国内生产的目标不能满足高端药物合成的需求。另外传统的fmoc-thr(tbu)-oh制备方法还存在使用易燃易爆的氢气，制造工艺危险，得到的产品纯度不够高等问题。因此，如何优化fmoc-thr(tbu)-oh的生产工艺，降低工艺的危险性，得到高纯度的产品是目前亟需解决的问题。
技术实现思路
1、为了克服现有技术中的不足，本专利技术提供了一种通过催化氢转移制备fmoc-thr(tbu)-oh的方法。
2、本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：
3
4、(1)向反应容器中加入甲醇和l-苏氨酸，降温滴加socl2，加完后升温反应，反应完全后浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯、碱、氯甲酸苄酯反应，得到cbz-thr-ome；
5、(2)将得到的cbz-thr-ome溶于溶剂，再加酸做催化剂，通入异丁烯反应，反应结束后直接加入naoh皂化，分层，收集水相，水相加入有机溶剂萃取，调节ph，收集有机相，得到cbz-thr(tbu)-oh溶液；
6、(3)向得到cbz-thr(tbu)-oh溶液加入pd/c，水，甲酸铵进行催化氢转移反应脱除苄基，分层，收集水相，得到thr(tbu)-oh水溶液；
7、(4)向得到thr(tbu)-oh水溶液加入碱，再加入9-芴甲基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯，调节ph＝8-9反应，反应后加入有机溶剂，酸化萃取得到最终产物fmoc-thr(tbu)-oh；
8、具体反应式如下：
9、
10、优选的，所述步骤(1)中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
11、优选的，所述步骤(2)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。
12、优选的，所述步骤(2)中的溶剂选自二氯甲烷或乙二醇二甲醚。所述溶剂的用量为cbz-thr-ome重量的3～10倍。进一步的，所述溶剂的用量为cbz-thr-ome重量的5～10倍。
13、优选的，所述步骤(2)cbz-thr-ome、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：3～10：0.1～0.5。进一步的，cbz-thr-ome、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：6～10：0.2～0.4。
14、优选的，所述步骤(2)液碱为质量分数20％-40％的naoh水溶液，皂化的温度是0℃～15℃。
15、优选的，所述步骤(2)中的萃取溶剂为乙酸乙酯。萃取的次数是1～3次。
16、优选的，所述步骤(3)中的催化剂是pd/c，氢转移试剂是甲酸铵。所述步骤(3)中水、甲酸铵、pd/c与步骤(2)中cbz-thr(tbu)-ome的加入量质量比为1.2～1.5：0.6～0.8：0.02～0.03：1。
17、优选的，所述步骤(4)中碱性条件是通过加入碱调节体系ph实现的，优选加入无机碱例如碳酸钠、碳酸钾；具体的，碱性条件是指ph范围为8～9。
18、优选的，所述步骤(4)中fmoc-osu与步骤(2)中cbz-thr(tbu)-ome的加入量摩尔比为0.6～0.9：1。
19、优选的，所述步骤(4)中的目标产物通过重结晶纯化，所述重结晶纯化使用的溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物，其重量比为1:1。
20、本专利技术中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
21、本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的fmoc-thr(tbu)-oh的工业化生产方法能够高效、稳定地生产出高品质的fmoc-thr(tbu)-oh，纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种通过催化氢转移制备Fmoc-Thr(tBu)-OH的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，所述降温温度为0℃～5℃，所述升温温度为50℃～60℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂选自二氯甲烷或乙二醇二甲醚，所述溶剂的用量为CBz-Thr-OMe重量的3～10倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中CBz-Thr-OMe、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：3～10：0.1～0.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)NaOH为质量分数20％-40％的NaOH水溶液，皂化的温度是0℃～15℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的萃取有机溶剂为乙酸乙酯，调节pH为3～4；所述步骤(3)中反应温度为室温。
...【技术特征摘要】
1.一种通过催化氢转移制备fmoc-thr(tbu)-oh的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，所述降温温度为0℃～5℃，所述升温温度为50℃～60℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂选自二氯甲烷或乙二醇二甲醚，所述溶剂的用量为cbz-thr-ome重量的3～10倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中cbz-thr-ome、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：3～10：0.1～0.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：王玉琴，詹玉进，曹焕岩，刘文庆，
申请(专利权)人：常州吉恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。