一种Avacopan及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种Avacopan及其中间体的制备方法，涉及有机合成技术领域。所述式(Ⅳ)所示Avacopan中间体的制备方法包括由式(

【技术实现步骤摘要】
一种Avacopan及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种Avacopan及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]补体系统在清除感染源、外源抗原、被病毒感染的细胞和肿瘤细胞的免疫应答中起着非常重要的作用。但补体系统的不适当或过度激活可能会导致严重的炎症和组织破坏，这些结果甚至可以危及生命。这些后果在临床上表现为各种疾病，包括移植排斥、肾炎、病理性炎症和自身免疫性疾病等(补体系统在创伤和感染中的作用，《国际外科学杂志》，1993年第1期17
‑
18)。
[0003]补体途径的激活会产生补体蛋白的生物活性片段。例如，C3a、C4a和C5a过敏反应蛋白和C5b
‑
9膜攻击复合物(MAC)，这些生物活性片段均通过影响白细胞的趋化性从而介导炎症反应，激活中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞，增加血管通透性，促使细胞溶解等一系列炎症损伤。
[0004]补体C5a是补体系统中最有效的促炎介质之一，由两个多肽链α和β组成，其分子量分别约为115kD和75kD。过敏性C5a肽在引起炎症反应方面的效力是C3a的100倍。C5a是C5的激活形式，其存在于人体血清中，含量约为80μg/mL，除了其过敏反应特性外，C5a还能诱导中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞的趋化迁移。已有研究表明，C5a的过敏性和趋化作用是通过与C5a受体的相互作用来介导的。人C5a受体(C5aR)是一种52kD的位于细胞膜上的G蛋白偶联受体，在中性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肝细胞、肺平滑肌和内皮细胞以及肾小球等细胞或组织上表达，C5aR的配体结合位点是高度复杂的，由至少两个可分离的结合域组成：一个结合C5a氨基端(aa1
‑
20)和二硫键(aa21
‑
61)，而第二个结合C5a羧基端(aa62
‑
74)，因此，C5a的肽类受体拮抗剂获取难度大。
[0005]直到ChemoCentryx公司研发的选择性补体C5a非肽类受体抑制剂Avacopan，可抑制C5a诱导的免疫细胞活化，其主要适应症为：1、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)；2、C3肾小球病(C3G)；3、化脓性汗腺炎(HS)。
[0006]美国专利US2016090357A1公开了三种Avacopan的制备方法，第一种制备方法如下：
[0007][0008]第二种制备方法如下：
[0009][0010]第三种制备方法如下：
[0011][0012]上述的3种方法中，第一种方法和第二种方法类似，只是反应顺序有所区别，两种方法都涉及到了手性辅基，原子经济性比较低；且钯催化的氢化反应不是非常具有选择性，需要拆分富集手性异构体，这会导致目标产物纯度和收率的降低，因此，两种制备方法的成本都较高。第三种方法，涉及到钯催化的Suzuki反应，铂催化的氢化反应，原子经济性低，不适合工业化生产。

技术实现思路

[0013]本专利技术为解决上述问题，提供了一种选择性高、收率高、成本更低的Avacopan的制备方法。
[0014]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0015]本专利技术公开了一种Avacopan中间体的制备方法，所述式(Ⅳ)所示化合物由式(
Ⅴ
)所示化合物和异丙胺或其盐发生转氨反应得到，所述转氨反应是在ω
‑
转氨酶和磷酸吡哆醛的催化下进行。
[0016][0017]优选地，上述反应的反应温度为10
‑
70℃。
[0018]优选地，上述式(
Ⅴ
)所示化合物和异丙胺或其盐的摩尔比为1:1
‑
1:4。
[0019]优选地，上述式(
Ⅴ
)所示化合物和磷酸吡哆醛的摩尔比为100:1
‑
200:1。
[0020]优选地，上述式(
Ⅴ
)所示化合物和ω
‑
转氨酶的质量比为20:1
‑
100:1。
[0021]本专利技术还公开了式(Ⅲ)所示化合物的制备方法，由上述式(Ⅳ)所示化合物经硼烷四氢呋喃溶液还原得到。
[0022][0023]优选地，上述式(Ⅳ)所示化合物和硼烷四氢呋喃溶液的摩尔比为1:1
‑
1:5。
[0024]本专利技术还公开了式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，由上述式(Ⅲ)所示化合物和2
‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酰氯发生酰化反应得到。
[0025]优选地，上述式(Ⅲ)所示化合物和2
‑
氟
‑6‑
甲基苯甲酰氯的摩尔比为1:1
‑
1:4。
[0026][0027]本专利技术还公开了式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，由所述式(Ⅱ)所示化合物和4
‑
甲基
‑3‑
三氟甲基苯胺发生胺酯交换反应得到。
[0028][0029]优选地，上述式(Ⅱ)所示化合物和4
‑
甲基
‑3‑
三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1
‑
1:4。
[0030]本专利技术还公开了一种Avacopan的制备方法，由上述式(Ⅰ)所示化合物和环戊酮通过还原胺化反应制备得到，所述还原胺化反应是在钯碳的催化和氢气的参与下进行。
[0031][0032]优选地，上述式(Ⅰ)所示化合物和环戊酮的摩尔比为1:1
‑
1:4。
[0033]优选地，上述式(Ⅰ)所示化合物和钯碳的摩尔比为100:1
‑
10:1。
[0034]相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
[0035]ω
‑
转氨酶和磷酸吡哆醛可以催化上述式(
Ⅴ
)所示化合物2
‑
(4
‑
硝基苯甲酰)戊酸二乙酯的不对称转氨化反应，选择性非常高，几乎没有非对应异构体生成，ee％(对映体超量)>98.0％，即得到的上述式(Ⅳ)所示化合物(2R，3S)
‑2‑
(4
‑
硝基苯基)
‑6‑
氧代哌啶
‑3‑
羧酸乙酯的含量大于99％，而且反应产率大于80％，极大程度上解决了现有技术中反应选择性不好，非对应异构体难以除去或者纯化成本高昂，原子经济性低，不适合工业化生产等问题。
具体实施方式
[0036]以下通过特定的具体实例说明本专利技术的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点与功效。本专利技术还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本专利技术的精神下进行各种修饰或改变。
[0037]在进一步描述本专利技术具体实施方式之前，应理解，本专利技术的保护范围不局限于下述特定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Avacopan中间体式(Ⅳ)所示化合物的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅳ)所示化合物由式(
Ⅴ
)所示化合物和异丙胺或其盐发生转氨反应得到，所述转氨反应是在ω
‑
转氨酶和磷酸吡哆醛的催化下进行：2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述转氨反应的反应温度为10
‑
70℃。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述式(
Ⅴ
)所示化合物和所述异丙胺或其盐的摩尔比为1:1
‑
1:4。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述式(
Ⅴ
)所示化合物和所述磷酸吡哆醛的摩尔比为100:1
‑
200:1。5.根据权利要求1所述方法，其特征在于：所述式(
Ⅴ
)所示化合物和所述ω
‑
转氨酶的质量比为20:1
‑
100:1。6.一种Avacopan中间体式(Ⅲ)所示化合物的制备方法，其特征在于：式(Ⅲ)所示化合物由权利要求1
‑
5任一项中所述式(Ⅳ)所示化合物经硼烷四氢呋喃溶液还原得到：7.根据权利要求6所述方法，其特征在于：所述式(Ⅳ)所示化合物和所述硼烷四氢呋喃溶液的摩尔比为1:1
‑
1:5。8.一种Avacopan中间体式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，其特征在于：式(Ⅱ)所示化合物由权利要求6
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑戈，顾志锋，
申请(专利权)人：暨明医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：